局限性前列腺癌诊疗进展

王东家 熊雷 陶欣 欧文 王勇 (1长春中医药大学，吉林 长春 13001；吉林省人民医院)

前列腺癌作为男性生殖系统肿瘤，严重威胁着男性的健康。在不同地区和不同种族之间前列腺癌发病率存在差异，据统计大洋洲地区发病率高于亚洲及北非地区〔1～3〕。据2018年癌症数据统计显示，其居男性恶性肿瘤发病率首位，病死率居第二位〔4〕。前列腺癌多见于 60岁以上的男性，虽然前列腺癌的发病率在我国较低，但随着人们寿命的延长，新发病例也必然增多，虽尚未有完整的前列腺癌统计数据，但在各大医疗中心诊治的人数及相关文献报道来看，发病率也在逐年上升，其中城市的发病率大于农村地区〔5,6〕。由于前列腺特异抗原(PSA)作为筛查前列腺癌的标志物特异性较低，一定程度上导致了医疗资源的浪费和病人经济的损失。因此，发现特异性、敏感性高的相关肿瘤标志物、辅助检查及疗效确切的治疗方法具有重要意义。本文就新发现的相关肿瘤标志物、辅助检查及针对早期局限性前列腺癌的治疗进展进行综述。

1 肿瘤标志物

1.1p2PSA 由于PSA的局限性没有从根本上解决，由此衍生出PSA的同源异构体p2PSA，其可在前列腺癌患者的血液中检测到。Heidegger等〔7〕发现血液中 p2PSA含量显著升高出现的时间，在确诊前列腺癌约4年前就已出现。因此 p2PSA是理想的前列腺癌早期诊断指标。因p2PSA等相关指标尚未在临床及循证医学方面大规模论证,因此未被推广。

1.2前列腺抗原(PCA)3 PCA3仅在前列腺癌细胞中高表达，而在正常前列腺细胞、增生组织及其他正常和肿瘤组织中不表达或仅少量表达，具有特异性，是一种非编码长链 mRNA(lncRNA)。PCA3存在于前列腺癌患者的组织、血液、尿液中。Huang等〔8〕在前列腺癌和前列腺增生患者的穿刺组织中检测出PCA3 的量前者显著高于后者。Filella等〔9〕发现尿液中 PCA3的含量前列腺癌患者显著高于非肿瘤患者，前列腺按摩前后两组患者尿液中 PCA3的含量差异显著，因此PCA3具有意义。

1.3TMPRSS2-ERG 融合基因 TMPRSS2基因与ERG 基因的重新排列称TMPRSS2-ERG融合基因，该基因在前列腺癌中参与细胞增殖、分化、凋亡、组织血管生成等多个调节过程，主要存在于患者的尿液中。Merdan等〔10〕研究表明单独标记检验TMPRSS2-ERG诊断前列腺癌，特异性较高，可避免前列腺的过度穿刺活检，并发现该融合基因与前列腺癌的临床分期有关，可用于前列腺癌危险等级的相关监测标志物，对评估患者的预后也有一定意义。

1.4hK2 hK是激肽释放酶，有15种不同的亚型，其中hK2亚型的氨基酸序列与PSA同源性最高，在前列腺癌患者中高度表达。2013年的一项回顾性调查表明〔11〕，在局限性和进展性前列腺癌能力分辨方面，尤其是预测前列腺癌转移能力，hK2优于 tPSA、 fPSA和 intactPSA hK2等指标。

1.5Spondin-2 前列腺癌患者的Spondin-2水平显著高于健康人。研究表明Spondin-2比游离总抗原和总PSA具有更好的诊断性能，这种更高的准确性也存在于PSA正常的患者亚群中〔12〕。国内学者研究发现〔13〕，前列腺癌患者血清 Spondin-2含量升高，和骨转移有一定关系。由于尚未在临床及循证医学方面大规模论证，因此未被推广。

2 辅助检查

2.1超声成像技术

2.1.1超声弹性成像 人体组织结构不同，弹性也不同，超声弹性成像原理就是利用差异组织弹性系数的差别，鉴别肿瘤组织和正常组织。超声弹性成像与直肠指检相比，获得的数据相比而言更加直接客观，且不容易受操作者经验的影响。Miyanaga 等〔14〕通过经直肠超声弹性成像模式和经直肠二维超声分别对29例前列腺癌患者进行检查，超声弹性成像阳性率约 93%，显著超过经直肠超声。超声弹性成像结合穿刺活检，能显著增加前列腺癌活检阳性率，可以有效减少穿刺针数〔15〕。

2.1.2超声造影(CEUS) 前列腺癌灶新生血管大量出现，使前列腺病变部位灌注血流显著增加，通过CEUS动态监测病灶组织的血流灌注特点，与前列腺炎、BPH等病血流灌注特点相辨别，从而提升确诊前列腺癌的特异性。阳性病灶在CEUS上表现为高强化的“快进快出”特征，阴性的强化特征为环形、均匀、同步〔16〕。有研究显示，CEUS得到的组织灌注时间-强度曲线，对评估前列腺癌侵袭性具有一定的指导作用〔17〕。

2.2以核素标记前列腺特异性膜抗原(PSMA)的PET-CT 68 Ga标记的PSMA PET-CT对微小转移病灶检出的灵敏性高于全身核素骨显像和普通磁共振成像(MRI)检查〔18〕。68 Ga-PSMA PET-CT检查确诊淋巴结转移的敏感性显著优于传统影像学检查手段〔19〕。在前列腺癌复发性癌灶检出能力方面，当 PSA>10 ng/ml时，传统的CT检查和骨扫描能发现病灶，而PET-CT在 PSA>1 ng/ml时能发现病灶，最新的 PSMA PET-CT则在 PSA>0.2 ng/ml时，约45%的患者能提前发现微小病灶，敏感性显著提升〔20〕。一项研究表明，应用PSMA PET-CT在中高危患者术前和术后管理分期与传统分期相比，应用PSMA PET-CT检出病灶额外转移方面高于传统手段，这些有额外转移患者的诊疗方式由此改变〔21〕。

2.3MRI

2.3.1多参数磁共振(mpMRI) mpMRI 用于诊断前列腺癌，且逐渐被用于定位前列腺可疑病变区域，由此诞生 MRI 引导下前列腺穿刺活检，大大提高了前列腺癌检出率〔22〕。mpMRI 对于国际泌尿病理协会(ISUP)分级≥ 2的患者有较高的灵敏度，达到 91%〔22～24〕，对于 ISUP 分级≥3 灵敏度更是达到了 95%。但对于 ISUP 分级=1，mpMRI 并没有明显优势。对于第一次行活检的患者，指南不建议将mpMRI 作为初步筛查工具〔22〕。在穿刺之前，根据情况使用mpMRI提高临床前列腺腺癌检出率〔25〕。

2.3.2快速双参数磁共振(fast bpMRI) 有研究〔26〕公布了fast bpMRI在诊断前列腺癌中的研究成果，fast bpMRI扫描时间较传统 bpMRI缩短;研究结果显示与 bpMRI和 mpMRI相比，fast bpMRI略提高了穿刺阳性率(均提高2%)，同时检查费用较 mpMRI减少了54%，扫描速度更快。由于不需要注射造影剂，故可用于对造影剂过敏患者的检测，也可更好地用于前列腺癌患者的筛查。

2.4穿刺活检 超声指引下的穿刺是目前最常用的方式，包括经直肠超声指引下的经直肠的前列腺多点穿刺和经会阴的前列腺多点穿刺。Gordetsky等〔27〕和 Tombal等〔28〕研究得出了一致的结论：低危、中危前列腺癌在超声或MRI指引下的前列腺定向穿刺在阳性率方面没有显著差别，而高危前列腺癌阳性率显著提高。超声和MRI结合指引下的前列腺多点靶向穿刺也是目前国内外的研究热点，因二者结合在技术成面要求较高且费用昂贵，尚未在临床形成规模展开。

3 治疗

3.1观察等待/主动监测治疗 对于预期寿命短、低危前列腺癌(PSA 4～10 ng/ml，Gleason评分≤6，临床分期≤T2a)患者，主动监测、等待提供一个很好的替代激进治疗的方法〔29〕。

3.2根治性前列腺切除术 治疗前列腺癌的术式经历了开放手术(ORP)、腹腔镜前列腺癌根治术(LRP)、机器人辅助前列腺癌根治术(RALRP)，手术时间不断缩短，手术相关并发症不断克服,但勃起功能障碍、术后尿控差、切缘阳性等问题仍影响部分患者的生活质量，并给患者带来巨大的心理负担。Tewari 等〔30〕研究发现，在完成RALRP和ORP的学习曲线后，二者在手术时间上无显著差别，但在出血、术后疼痛及住院时间方面RALRP优于ORP，且RALRP更有助于前列腺尖部的分离和减少切缘阳性率〔31〕。也有研究显示RALRP可降低性神经的损伤〔30〕。Menon 等〔32〕认为在手术时间、出血量、术后疼痛、生化复发、术后尿控、性功能恢复方面及降低切缘阳性率方面RALRP优于ORP、LRP，而在降低切缘阳性率方面LRP低于RALRP，而高于ORP。有研究〔27〕报道了医生经验的增长能降低根治性前列腺切除术中的切缘阳性率；同时，改进医疗机构的设备、明确患者的肿瘤因素也是降低切缘阳性的措施。

3.3根治性放疗 根治性放疗较根治手术更为安全，且显著降低了手术相关并发症，效果确切。尤其调强适形放疗(IMRT)和图像引导放疗技术(IGRT)的不断发展，放疗相关并发症显著降低，但有二次致癌风险。Nieder等〔33〕对243 082例局限性前列腺癌患者接受前列腺根治性切除术和根治性放疗术的回顾性分析得出，放疗患者患膀胱癌和直肠癌的概率显著高于普通人群。对于前列腺癌患者放疗后迟发性反应主要为肠功能障碍，尤其在治疗后第1年更强烈〔29〕。

3.4冷冻治疗 目前局限性前列腺癌冷冻治疗作为一种实验性治疗方案，一般经直肠超声指导，也有超声联合MRI融合影像指导或 MRI引导下采用经会阴穿刺途径将冷冻消融针经会阴穿刺至前列腺相应部位。因其微创、可重复等特点有望作为前列腺癌治疗的新方法〔34〕。

3.5粒子植入 植入放射性粒子，由于效果确切、并发症少、创伤小等已作为早期局限性前列腺癌的首选医疗手段〔35～37〕。粒子植入术经过一百多年的发展，术式多变，目前标准术式为Holm等〔38〕首创的经直肠超声指引下的经会阴部沿身体长轴穿刺前列腺进行粒子植入的术式。2012年Huang等〔39〕在粒子植入治疗头颈部肿瘤时开始使用个体化模板引导。经过论证，粒子植入在3D打印模板指引下术前术后剂量参数基本无变化〔40〕，该术式采用计算机设计穿刺针道，准确避开了血管、神经、直肠等器官，可以精准的将粒子植入肿瘤部位，避免了组织器官的损伤。

3.6不可逆电穿孔消融(IRE) IRE应用微小消融电极在肿瘤范围内释放高电压低频率脉冲，在细胞膜上造成不可逆的孔隙，使得细胞内外物质自由移动，从而导致细胞内外物质紊乱，改变渗透压，进而导致细胞死亡的消融办法〔41〕。研究表明，IRE对主要神经、血管、尿道、直肠等都没有毁伤，因此消融的范围不会被局限，是一种很有发展潜力的方法〔42〕。

3.7高强度聚焦超声(HIFU) HIFU治疗性超声可分为低强度(0.125～3.000 W/cm2)和高强度(>5 W/cm2)两大类。低强度剌激可以加速药物透过皮肤等正常生理反应。高强度超声以聚焦的方法传送，选择性地毁坏组织〔43〕。损伤组织的主要原理是惯性空化和机械能转化为热能。在接受HIFU过程中，温度一般高于80℃，即便暴露时间很短，细胞也会灭亡；与此同时在惯性空化的作用下，微泡破裂能大量释放，细胞在机械应力和热损伤方式的作用下坏死〔44〕。研究显示，HIFU治疗后的生存率与根治性前列腺切除术相比没有明显不同〔45〕。

3.8光动力学治疗(PDT) PDT原理是在给光敏药物后，通过相应波长的光激活药物形成活性氧，破坏细胞及细胞器的膜结构，进而启动蛋白激酶连锁式反应，最终使细胞坏死。光敏药物在体内激活后，从体内清除常需时间较长，其常在皮肤表层中聚积，所以患者需要躲避阳光照射〔46〕。有学者认为，低危前列腺癌、估计寿命大于10年、身体状况不能耐受手术、经放疗后局部复发的患者〔47〕可接受PDT。患者经PDT治疗6 w后血清PSA下降20%～70%，同时也没有相关并发症出现〔48〕。

综上，我国前列腺癌的发病率、诊断率、死亡率呈升高趋势，因此早期诊疗对患者的预后至关重要。目前诊断前列腺癌的肿瘤标志物、辅助检查多种多样，但单一的肿瘤标志物、辅助检查还不足以确诊早期前列腺癌，因此发现敏感性、特异性高的肿瘤标志物、辅助检查是诊断前列腺癌的发展趋势，同时应注意多种标志物的联合应用。早期局限性前列腺癌的治疗方式有多种，且各有利弊，至于选择何种治疗手段应根据患者的身体状况、是否对患者受益、患者是否优先考虑生活质量等选择对患者有益的单一或联合治疗方式。