年轻滋养细胞肿瘤患者化疗过程中卵巢功能变化及保护的临床研究

魏 蒙，马 远，年 妍，郭 华，李云霞，哈春芳

妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)是经化疗可治愈的一类妇科常见实体肿瘤。临床上化疗后女性患者会出现绝经年龄提前、骨质疏松严重等并发症[1]，其妊娠机率会下降50%[2]，这很大程度上影响了年轻女性的生活质量。化疗对卵巢功能的影响已在血液恶性肿瘤[3]和乳腺癌[4]中得到证实，而化疗对以低性腺毒性化疗药物为主的年轻GTN患者卵巢功能的影响，相关报道较少并存在争议；而且随着治愈率的提高，越来越多的年轻GTN患者的生育意愿与要求日益强烈，保护卵巢功能已成为医生和患者共同关注的热点问题。故本研究对年轻GTN患者化疗过程中卵巢功能变化及促性腺释放激素(GnRH-a)对卵巢功能的保护作用进行了研究观察，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集2017年1月-2018年12月就诊于宁夏医科大学总医院、心脑血管医院、肿瘤医院、银川市妇幼保健院、自治区人民医院妇产科符合GTN诊断标准[5]的年轻滋养细胞肿瘤患者33例。根据病情不同，将患者分为A组(5-FU组)14例，B组(5-FU联合组)12例；根据患者是否有卵巢保护意愿，分为GnRH-a保护组7例和未保护组(A+B)26例。33例患者中24例为侵蚀性葡萄胎、9例为绒癌；低危患者共16例(Ⅰ期7个、Ⅱ期4个、Ⅲ期5个、Ⅳ期0个)，高危患者共17例(Ⅰ期4个、Ⅱ期3个、Ⅲ期10个、Ⅳ期0个)。患者年龄20～35岁，平均年龄(28.00±4.67)岁。其中28例已生育，5例未生育。保护组中使用单一5-FU方案患者4例，5-FU联合方案患者3例。经比较患者年龄、妊娠和化疗次数以及肿瘤病理分期均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准：①既往月经规律的初治患者；②18岁≤患者年龄≤35岁；③无内分泌疾病及化疗前三个月无激素服用史；④无化疗绝对禁忌症，能顺利完成化疗；⑤患者均知情并同意治疗方案，同意入组、规律随访者。

1.3 化疗方案：低危患者(≤6分的Ⅰ～Ⅲ期)选用单药(5-FU)化疗方案，高危患者(≥7分的Ⅰ～Ⅲ期和Ⅳ期)选用联合(5-FU+Act-D)化疗方案。化疗期间按患者及家属保护卵巢功能的意愿给予醋酸亮丙瑞林治疗，第一次化疗前两周给予3.75 mg醋酸亮丙瑞林皮下注射后，每隔28 d 同等剂量连续注射一次，直至化疗结束。

1.4 观察指标：卵巢内分泌功能观察：①月经紊乱。月经周期紊乱、经期长短不一、经量不定或增多，甚至大量出血等[6]不符合正常月经标准的情况均属于月经紊乱。记录月经恢复时间点。②化疗相关症状。通过Kupperman评分表[7]对每个患者化疗后的临床相关症状评分，当评分≥8分时为化疗所致临床相关症状阳性。卵巢储备功能观察：血清AMH检测，取患者肘静脉血3～5 mL，室温下常规静置1 h后，以3 000 r/min离心15 min，取血清2 mL，-80 ℃冻存待测。通过酶联免疫吸附试验测定。

2 结果

2.1 A、B 2组患者月经情况及化疗相关症状：化疗中88.46%(23/26)患者发生了月经紊乱，30.77%患者出现了化疗相关症状；月经恢复时间A组为(4.75±2.67)周，B组为(8.18±2.64)周。停化疗3个月后76.92%患者月经恢复正常，且A组月经恢复时间短于B组(P<0.01)，见表1。

表1 A、B 2组患者化疗中及停化疗3个月后月经情况及相关症状比较[n(%)]

2.2 A、B 2组患者血清AMH情况比较：2组患者血清AMH于第3次化疗后开始下降，且B组比A组血清AMH下降明显(P<0.05)；化疗后患者血清AMH逐渐恢复，化疗3个月后，A组患者血清AMH水平与化疗前相比恢复正常(P>0.05)，但B组仍明显低于其化疗前水平(F=21.56，P<0.05)，见表2。

表2 A、B 2组患者化疗中及停化疗3个月后血清AMH水平比较

2.3 GnRH-a保护组与未保护组患者月经情况：月经恢复时间，未保护组为(6.39±3.13)周，保护组为(10.50±2.12)周，停化疗3个月后，未保护组患者月经恢复例数多于保护组，二者相比较，差异无统计学意义(t=-1.80,P>0.05)，见表3。

表3 保护组与未保护组患者月经情况比较[n(%)]

2.4 GnRH-a保护组与未保护组患者血清AMH的比较：化疗前2组患者血清AMH水平差异无统计学意义(t=-0.27，P<0.05)；1次化疗后(t=-2.85，P<0.05)、3次化疗后(t=-4.25，P<0.05)、化疗结束后(t=-3.46，P<0.05)、停化疗后1个月(t=-2.70，P<0.05)、停化疗后3个月(t=-2.48，P<0.05)保护组患者血清AMH均高于未保护组血清AMH，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

3.1 GTN疾病本身对卵巢功能的影响：GTN疾病较低的发病率，使得在有限的随访数据中卵巢功能的评估常常被忽视。因此，对于GTN疾病本身到底是否会导致卵巢功能损伤并未得到充分的研究。临床暂无有关GTN疾病导致卵巢功能受损的报道。一项研究[8]评估了化疗前45例GTN患者卵巢功能后发现：患者血清FSH、LH、E2的激素水平均正常；本研究中评估了GTN患者化疗前卵巢储备功能，检测其平均血清AMH也是正常的[(3.15±0.73)ng/mL]，故认为GTN疾病本身不会对卵巢功能产生影响。

3.2 化疗对GTN患者卵巢功能的影响：5-FU作为GTN患者常用化疗药物之一，属于低或无性腺毒性药物，已有大量研究认为5-FU对卵巢无细胞毒性[9-10]；但Lambouras等[11]研究发现：单剂量5-FU会对卵泡数量的增长产生不好的影响，且在男性中已证实5-FU会对生殖道造成损害[12-13]。本研究中5-FU化疗组(A组)与5-FU联合化疗组(B组)中绝大多数患者(23/26)都发生了月经紊乱，且部分年轻GTN患者(30.77%)在化疗过程中出现了烦躁、失眠、乏力等化疗相关症状，但76.92%的患者在停化疗3个月内月经恢复正常。同时本研究还检测了化疗对卵巢储备功能的影响：随化疗时间延长，5-FU化疗组和5-FU联合化疗组患者血清AMH下降，血清AMH于停化疗后重新恢复，至停化疗后3个月患者平均血清AMH恢复至化疗前血清AMH水平的一半以上。年轻GTN患者化疗后出现了一过性卵巢内分泌功能及卵巢储备功能损伤。全美盈、向阳等[10]曾报道：很多GTN患者化疗后发生停经，但94.87%(37/39)患者卵巢内分泌功能在停化疗后3个月内恢复正常。Akira Iwase等[14]将22例接受化疗的GTN患者血清AMH与未化疗的葡萄胎患者的血清AMH比较发现：化疗后的GTN患者血清AMH明显下降。故即使是低毒性的5-FU化疗也会对卵巢成熟卵泡数量产生一过性损伤，但由于卵巢部分储备功能仍然完好，所以患者能快速恢复，进而不会对卵巢储备功能产生较大影响。而对于5-FU联合方案(5-FU+Act-D)而言，其所配伍的两种药物均属于低性腺毒性类药物，是为了获得良好疗效的同时能够最大限度减少不良反应带来的危害。本研究中5-FU+Act-D方案尽管选用了卵巢毒性相对较低的药物组合，并且80%以上患者的月经在停药后短期内能够恢复，但血清AMH水平在化疗过程中表现为进行性下降，且比5-FU单用下降更为明显。随访至停化疗后3个月，其血清AMH仍较化疗前水平明显降低。故5-FU联合化疗会使卵巢储备功能严重受损，且较难恢复。对于血清AMH能否完全恢复、何时恢复以及是否会出现卵巢早衰等远期并发症问题，仍需要继续长期随访观察。

3.3 GnRH-a对卵巢功能的保护作用：GnRH-a是常见的一种促性腺激素保护剂，主要用于性激素相关性疾病的治疗。近些年来，其在卵巢功能保护方面的作用成为许多学者致力研究的热点。GnRH-a可作用于垂体上的GnRH受体，抑制下丘脑-垂体-卵巢轴使卵泡休眠，从而保护卵巢储备功能，具有简单方便、经济无创的优点。但目前对于GnRH-a卵巢功能的保护作用普遍存在着争议。对GTN患者而言，有相关研究报道：将GnRH-a应用于GTN患者化疗中不仅化疗效果不会受到影响，更不会使化疗不良反应增加[15]。GnRH-a的使用在年轻GTN患者卵巢功能保护方面具有良好的应用前景。在本研究的整个过程中GnRH-a保护组患者血清AMH均高于未保护组，故GnRH-a在GTN患者化疗中应用，对卵巢功能的保护作用显著，值得推广应用。但GnRH-a应用后垂体和卵巢抑制状态可能会持续至用药后第8周[16]，故本研究中未保护组患者月经较保护组更易恢复。

综上所述，卵巢作为对化疗毒副作用敏感的器官之一,化疗对其损伤不容忽视。在化疗过程中，即使是低性腺毒性的5-FU类化疗药物也会对GTN年轻患者的卵巢功能产生损伤，所以对于担心提前绝经(包括不孕不育)、重视卵巢功能的年轻GTN患者而言，除了慎重选择、合理制订临床化疗方案外，可同时应用GnRH-a保护卵巢功能。