格列齐特固体制剂增溶技术研究进展

王林杰，高 嵩，王媛媛，纪 昕

(1.中国石油大学胜利学院 化学工程学院，山东 东营 257000；2.电子科技大学 光电科学与工程学院，四川 成都 610054；3.山东科技大学 化学与环境工程学院，山东 青岛 266590；4.东营市广饶街道社区卫生服务中心，山东 东营 257300)

格列齐特是第二代口服磺脲类药物，能选择性地作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，对治疗非胰岛素依赖性糖尿病(Ⅱ型)有很好的效果[1-2]，并能一定程度上抑制糖尿病并发症的发生，临床应用非常广泛[3]。但它属于BCS Ⅱ类药物，溶解度较低，严重影响其溶出度和生物利用度[4]。本文通过对诸多文献研究的梳理，归纳总结了格列齐特固体制剂增溶技术研究进展，以期对格列齐特固体制剂研发及临床用药有所指导。

1 固体分散体

固体分散体是药物与亲水性载体结合，抑制晶格生长呈现无定形状态，进而增大药物溶解度和生物利用度的技术[5]。历经多年发展，固体分散体已然成为最为普遍的固体制剂增溶技术。Febriyenti(2019)等[6]以PVP K30和PEG6000 的1∶1组合物作为亲水性聚合物，使用溶剂挥发法制备固体分散体。PXRD、FT-IR、DSC和SEM结果表明，格列齐特分子以无定形状态分散在聚合物中，且分子间无氢键作用。溶出实验结果表明，制备固体分散体后，格列齐特的溶出度相对于纯药物增加了5倍。Subrata Paul(2019)等[7]采用溶剂挥发法，以亲水性煅烧氧化硅颗粒 (Aerosil®380)为载体制备了固体分散体，并利用动物实验探究了新研制剂的降血糖能力。结果表明，制备固体分散体后，格列齐特以无定形状态与载体以分子间氢键结合，且药物溶出度增加了10倍。动物实验结果表明，新制固体分散体能将小鼠血糖值降低64%，而市售药物只能降低37%，制备固体分散体后极大增加了格列齐特的药效和生物利用度。虽然固体制剂技术可以明显增加难溶药物的溶解度和溶出度，但过多聚合物使用导致的制剂老化问题仍无法根本消除[8]，亟待后期研究解决。

2 包合物

包合物为一种特殊的络合物，它由一种分子部分或全部包合于另一种分子的空穴内而形成[9]。目前，应用于格列齐特的包合物材料主要是β-环糊精。β-环糊精为两亲性物质，为非极性筒状空腔结构[10]，其外部呈亲水性，但能在疏水性内核中包裹疏水性药物而形成包合物。药物与环糊精形成包合物后，由于环糊精外部亲水性的作用，会极大的增加格列齐特溶解度和溶出度，进而提高其生物利用度。Sapkal(2007)等[11]对制备格列齐特-β-环糊精包合物的常用方法进行分析，以期找到可用于工艺放大的制备方法。作者分别用直接混合法、捏合法和共沉淀法对小量和大量格列齐特、β-环糊精进行处理，并对其进行红外、X射线衍射和溶出测定。结果表明，捏合法和共沉淀法成功制备了包合物。但若需处理更多药物量，捏合法更加节省时间，且其回收率为98.76%，大于共沉淀法的回收率(92.05%)。因此，在大规模生产时可优先选用捏合法。Lo(2006)等[12]用液-液萃取法和中和法分别制备了格列齐特-β-环糊精包合物，并对两种包合物的溶出性质进行比较。从FTIR和DSC图谱可知，两种方法都成功制备了包合物。溶出试验表明，两种方法制备的包合物的溶出度都大于其物理混合物和格列齐特的溶出度，且采用液-液萃取法制备包合物的溶出度大于中和法。

3 聚合物胶束

两亲性高分子材料自组装形成的能量稳定状态的分子有序聚集体称为聚合物胶束[13]。制备聚合物胶束的高分子材料具有两亲性，其亲水段和亲油段在溶剂中逐渐转变为经典的壳-核结构，亲脂型药物可以装载到“核”中包封载运。聚合物胶束具有尺寸小、缓释、靶向作用和稳定的优点[14]，亲油段基团可以抑制难溶性药物重结晶，增大药物溶出度和生物利用度。Laha(2019)等[15]以支链淀粉改性硬脂酸乳为两亲性共聚物，制备壳-核结构双亲体系，并用光散射技术表征的胶束粒度分布。结果表明，制备的共聚物粒度为纳米级，格列齐特包埋在亲油性内核中，明显增加了格列齐特药物溶出，而且该共聚物微球还能延长药物释放持续时间，为长时间监控血糖值提供可能。

尽管利用聚合物胶束技术提高难溶性药物溶出的研究有很多，但能工艺放大供给生产的却很少。主要原因有两点：一是聚合物胶束遇水极不稳定，生产和运输条件难以控制；二是该剂型受临界胶束浓度影响而浓度很低，很难包封更多药物。虽然冻干和包材技术的革新降低了环境对制剂的影响，但低载药量和长时间的制剂稳定性仍无法解决，技术的完善仍需我们不断努力。

4 双分子层骨架包封

双分子层骨架包封系采用合适的双分子层状材料对难溶性药物进行固定和运载。目前，主要采用的载体为层状双金属氢氧化物。该载体为层状阴离子化合物，又称类水滑石化合物，能为药物提供缓释、控释效能，提高溶解度。其层间阴离子具有可交换性且晶粒尺寸分布可调控[16]，是一种优良的生物活性分子的多功能性包封材料，在制药和化妆品领域具有很大的应用前景。层状双金属氢氧化物作为药物载体研究起步较晚，但是Conterosito(2013)等[17]已经成功使用层状双金属氢氧化物包载格列齐特药物分子。新载体为Zn-Al和Mg-Al金属组合物，药物分子处于载体内层。PXRD、FT-IR和DSC研究结果显示，层状双金属氢氧化物载药体系具有较高的化学和热力学稳定性，且能一定程度上稳定包封药物。

目前虽已有相关研究探究了骨架体系载药的可行性，但在载体毒性、药物分子在骨架中的形态和包封率、制剂溶出增强或缓释作用方面并无深入研究，也未对制剂稳定性和原辅料相容性做后期实验，亟待后期研究解决。

5 原位微粉化技术

药物晶体粒径的减小可以增大颗粒比表面积，进而改善药物溶出。在格列齐特制剂开发过程中，我们一直采用球磨机、气流粉碎机等机械设备对其进行物理研磨粉碎，但是得到的微粉粒度分布不均且容易团聚。为了解决上述问题，可采用化学法使药物重结晶以控制晶体粒径，得到微米级的药物晶体。Talari, R(2010)[18]分别采用了溶剂变换法和pH变换法对格列齐特进行重结晶微粉化处理，以增加其溶出度和生物利用度。粒度结果表明，溶剂变换法和pH变换法制备的晶体尺寸分别比原晶体降低了30倍和61倍；体外溶出数据表明，微粉化后的体外溶出速率得到了明显的提高；由小鼠药-时曲线可知，在小鼠服用格列齐特后，溶剂变换法和pH变换法制备微晶的降糖效果相对于原药分别提高了12.49%和21.04%。Varshosaz(2008)等[19]用溶剂变换法成功对格列齐特进行了重结晶微粉化处理。作者以羟丙甲纤维素为稳定剂，并对得到的重结晶溶液冻干以得到微粉化药物。实验结果表明，晶体形状由棒状并为菱形或立方形，且与原晶体相比，微粉化后晶体的颗粒尺寸降低了50倍。PXRD结果表明，微粉化晶体的结晶度相对于原晶体有了明显降低，15min溶出度增加至原晶体的4倍。

6 自乳化药物转运系统

自首个自微乳化制剂(SEDDS，Self-Emulsifying Drug Delivery System)—环孢霉素上市以来，人们对自乳化系统的研究热情空前高涨。自乳化系统是指由油相、助溶剂和表面活性剂发生自乳化作用后生成的均一稳定的乳状液，目前已知的自乳化系统有自微乳化和自纳米乳化载药系统。自乳化系统能将药物以分子状态稳定包载在乳剂中，乳滴间的静电斥力可使乳剂以微米或纳米粒径分散，提高难溶性药物溶解性。Dash(2015)等[20]用Captex 355为油相，Solutol HS15为表面活性剂和Imwitor 988为助表明活性剂成功制备了格列齐特自微乳化药物运载系统。PXRD、DSC和SEM结果显示，自乳化系统为均一稳定的无定形球状物，微球粒径为29.4 nm。溶解度实验结果表明，自微乳化系统的溶解度是原料药的1367倍。同样的，Agrawal(2015)等[21]以卵磷脂、吐温80和Transcutol P为油相成功制备了格列齐特自乳化系统。结果表明，格列齐特分子以无定形状态分散在自乳化系统中，极大提高了药物的释放度。动物实验结果表明，新制制剂的血糖控制效果明显优于市售制剂，有应用于工业生产的可行性。

7 结语

随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率越来越高且有了年轻化的趋势，格列齐特作为一种高效的Ⅱ型糖尿病治疗药物依然具有极高的研究价值。虽然我们应用了许多制剂技术用于改善格列齐特的溶解性，但上述技术手段也存在很多问题，如固体分散体载体老化、胶束的不稳定等，工艺放大至生产层面仍很难实现。但是，格列齐特的高效和低并发症优势，使该药物在短时间内很难被替代，制剂工作者仍在努力寻求新技术和新材料以解决现有问题，科技的发展永无止境。