白细胞介素-17、白细胞介素-37与支气管哮喘关系的研究进展

曹岚，陶玉坚，赵元璐，张盼

(1.扬州大学医学院，江苏 扬州 225000； 2.扬州大学附属医院呼吸内科，江苏 扬州 225009)

支气管哮喘简称哮喘，以气道高反应性为基本特征，通常会出现广泛多变的可逆性气流受限。哮喘主要临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等，症状常在夜间及凌晨发作或加重，哮喘的诊断不仅依靠临床表现，还需结合气道相关辅助检查[1]。目前我国约有2 000万哮喘患者，其中成人哮喘的发病率约为1.24%，并呈现逐年上升趋势[2]。随着病情加重，患者可并发气胸、支气管扩张、肺源性心脏病等，甚至可能发生死亡。据不完全统计，我国哮喘致死率居世界第一[3]。哮喘的病因较复杂，主要分为遗传因素和环境因素，目前其发病机制尚未完全阐明，可概括为气道免疫-炎症机制、神经调节机制的相互作用[1]。近年来，随着生物化学以及分子免疫学的进步，有学者提出白细胞介素(interleukin，IL)作为一类重要的细胞因子在哮喘发生发展中起到广泛作用[4]，并对哮喘的治疗有一定的参考价值，但IL与哮喘的关系尚不完全明确。现对IL-17及IL-37与哮喘关系的研究进展予以综述，以期为预防和控制哮喘的发生发展提供帮助。

1 IL概述

IL是由多种细胞产生的具有多种生物学活性的细胞因子，主要作用于白细胞或免疫细胞间，并与血细胞生长因子共同作用，完成机体的免疫调节以及造血功能。目前，国际公认的IL至少包括38个类型，根据其结构和功能分别命名为IL-1～IL-38[5]。IL主要在传递信息、激活和调节免疫细胞以及免疫反应和炎症反应中发挥重要作用；同时，在机体众多淋巴细胞和巨噬细胞相关因子的作用下，IL还可能参与体内一系列生理、病理反应。随着研究的深入，发现IL家族成员与临床疾病存在密切联系，其中IL-17、IL-37与哮喘的关系受到广泛关注。

1.1IL-17 IL-17由CD4+T细胞分泌，是T细胞诱导的炎症反应启动因子，最早由Rouvier等[6]从小鼠淋巴样细胞互补DNA序列中的活性T细胞杂交瘤中筛选出来，随后被命名为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原8。IL-17不仅对中性粒细胞有强大的趋化作用，还可通过刺激内皮细胞、表皮细胞及成纤维细胞等分泌多种细胞因子，参与炎症反应，扩大炎症效应，甚至在介导机体过敏反应、抗寄生虫感染、抗胞外菌及抗真菌感染方面均具有显著的炎症作用。另外，IL-17各家族成员与其对应受体结合后可通过核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)活化通路、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号转导通路和Jak-信号转导及转录激活因子信号传送途径发挥生物学效应[7]。由此可见，IL-17可以在机体内参与多种免疫反应和炎症反应。

1.2IL-37 IL-37位于人类第2号染色体IL-1家族基因上，是IL-1中第7个被收录的家族成员。因此，IL-37又被称为IL-1F7，是活化的单核-巨噬细胞产生的细胞因子。IL-37作为一种新型的天然免疫应答抑制因子，广泛分布于人类大脑、骨髓、淋巴结以及生殖系统相关组织器官，甚至在细胞系中也有表达，能够抑制多种炎症因子的产生与释放[8]，可作用于细胞内和细胞外，通过抑制Toll样受体、IL-1、肿瘤坏死因子等减少炎症因子产生，发挥抗炎作用[9]。此外，IL-37还可参与MAPK信号通路、转化生长因子-β信号通路以及IL-18相关信号转导通路，进而调节机体的免疫功能，对人体产生一定的保护作用。目前，已有研究表明，IL-37与许多免疫系统疾病、心血管系统疾病及机体的炎症反应等均相关[10]。

2 IL-17与哮喘的关系

IL-17与哮喘之间可能存在一定的联系。IL-17在哮喘患者的外周血、痰液以及支气管肺泡灌洗液中均呈高表达，且哮喘小鼠脾脏中IL-17的含量也较高[11-12]。另有研究发现，IL-17与哮喘的严重程度呈正相关，表明IL-17不仅可加重气道的炎症反应，还在气道重构中起重要作用[13-14]。

IL-17可在气道炎症反应中起促进作用。已知中性粒细胞是哮喘形成机制中的重要细胞组分之一，而IL-17对中性粒细胞具有强大的趋化作用，可以加重哮喘患者的病情。IL-17能够在哮喘患者体内高度表达，刺激中性粒细胞生长因子、IL-6及粒细胞集落刺激因子等趋化因子的产生，加剧炎症反应[15]。赵生涛[16]发现，卵清蛋白联合脂多糖复制的中性粒细胞性哮喘小鼠模型的IL-17表达水平明显升高，表现为典型的中性粒细胞性炎症，进一步研究发现IL-17介导的中性粒细胞炎症呈现更高的气道反应性和更重的肺组织炎症损害，而敲除IL-17基因小鼠的气道中性粒细胞数量随之减少，且气道炎症类型发生改变，呈现以嗜酸粒细胞为主的炎症反应，反向验证了IL-17对中性粒细胞性炎症的促进作用。此外，IL-17对促进中性粒细胞性炎症以及在气道嗜酸粒细胞性炎症中均发挥了重要作用。IL-17家族成员中的IL-17A和IL-17F可分别激活p38 MAPK信号转导通路以及胞外信号调节激酶通路，诱导嗜酸粒细胞释放趋化因子、增加促炎细胞因子的产生，以放大炎症反应[17]；同时，IL-17还能够促进成纤维细胞、上皮细胞、静脉内皮细胞和气道平滑肌细胞分泌肿瘤坏死因子-α、IL-8等趋化因子和炎症细胞因子，促使这些因子在气道大量积聚，刺激炎症组织，扩大炎症反应，甚至造成机体的免疫炎性损害[18]。

IL-17在气道重构中也有一定的作用。由于长期的炎症刺激，气道组织反复发生损伤后修复，导致组织发生器质性变化，这种变化称为气道重构。气道重构是哮喘的重要病理特征，主要成因包括炎症损伤、胶原蛋白沉积、成纤维细胞和杯状细胞增多、腺体和平滑肌增生等。IL-17能够刺激成纤维细胞分泌促纤维化因子、IL-6、集落刺激因子等细胞因子，有利于胶原蛋白的产生和沉积，并可促进细胞外基质分解以及气道平滑肌增生，为气道纤维化创造条件[19]。同时，IL-17还可以通过参与胞外信号调节激酶1/2/MAPK信号通路，刺激气道平滑肌细胞的增殖，加剧慢性炎症细胞的组织浸润，促进气道重构[20]。另外，由于IL-17对中性粒细胞的趋化作用，中性粒细胞发生活化后还会产生一种丝氨酸蛋白水解酶，能够降解细胞外基质成分中的弹性蛋白并促进气道腺体的分泌，影响气道和肺组织的正常结构。IL-17能够促进杯状细胞的生成和黏蛋白基因MUC5AC、MUC5B的表达增加，从而有利于腺体增生和气道黏液的分泌，并通过参与诱导气道上皮-间充质转化，使上皮细胞失去极性而呈现间质表型，破坏了上皮细胞的有效屏障，促进了慢性炎症持续进展，导致气道组织反复发生损伤、修复[21]。

IL-17也可应用于哮喘的治疗。在西医哮喘治疗方面，糖皮质激素是治疗哮喘的常用药之一，可以通过抑制IL-17表达发挥较强的抗炎作用，有效控制哮喘[22]。IL-17还可作为糖皮质激素治疗哮喘的抗炎评估指标，有助于哮喘患者的健康管理。梅道启[23]的研究发现，吸入糖皮质激素可以显著降低哮喘患者血清IL-17水平。孟鲁司特有扩张支气管和抗炎作用，在治疗儿童支气管哮喘方面效果显著。有学者发现，应用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗的哮喘患者体内的IL-17水平有所降低，但哮喘与IL-17的关系还有待进一步探讨[24]。在中医治疗哮喘方面，黄芪多糖作为黄芪的主要活性成分，可通过影响辅助性T细胞(T helper cell，Th细胞)17/调节性T细胞之间的平衡，从而降低IL-17水平，发挥控制哮喘的作用[25]。在生物制剂治疗哮喘方面，Brodalumab作为IL-17受体的靶向抑制剂，具有高度的选择性，与IL-17受体结合可阻断IL-17家族成员的生物学活性。临床研究表明，Brodalumab可改善中重度哮喘患者的第一秒用力呼气量，但是由于阻断了部分IL-17信号通路，可能导致患者免疫功能的损害[26]。在临床试验过程中，Brodalumab对患者精神健康也会产生影响，因此，可否将其应用于治疗人类哮喘仍有待进一步商榷。

3 IL-37与哮喘的关系

IL-37是科学家在2000年模拟研究时发现的一种新型细胞因子。随着后续的研究调查发现，IL-37与哮喘也可能存在一定关系。目前，已经有学者发现哮喘急性发作期患者血清中的IL-37水平较低，且与免疫球蛋白E水平呈负相关；同时，IL-37在哮喘的气道炎症活动情况和疾病严重程度评估中均存在一定价值，表明IL-37可通过抑制炎症反应来控制哮喘的发生发展[27-28]。另外，有学者认为，IL-37在气道重构中也发挥了重要作用[29]。

IL-37在气道炎症反应中具有抗炎作用。哮喘的形成机制涉及包括肥大细胞在内的多种细胞类型，Nold等[30]发现，IL-37通过参与p38 MAPK活化通路抑制p38α MAPK蛋白激酶的活性，抑制肥大细胞分泌肿瘤坏死因子-α、IL-1、IL-6和IL-8等促炎细胞因子，有利于哮喘的控制。Lunding等[31]对哮喘小鼠模型的研究发现，IL-37下调了支气管肺泡灌洗液和气道组织中的嗜酸粒细胞水平，减轻了气道炎症反应，并可显著改善气道高反应性。Lunding等[32]研究发现，过敏性哮喘患者外周血单核细胞中的IL-37水平较健康者低，且IL-37可明显改善哮喘患者的症状，证明IL-37有控制哮喘的作用，其主要机制为IL-37可以通过阻断NF-κB和信号传导及转录激活因子3的活化，抑制Th2细胞的活性和Th2细胞因子的释放，减弱Th2细胞控制的过敏性炎症反应；同时，该试验还发现IL-37不能在IL-18受体基因敲除小鼠中发挥作用，但可以影响IL-18的信号转导，其作用机制主要为IL-37与IL-18的两个氨基酸残基结构相似，可以竞争性地结合IL-18受体，并形成IL-18Rα/IL-37/IL-1R8复合体[33]；此外，IL-37还可以增强IL-18天然拮抗剂的效应，从而抑制IL-18，减少了γ干扰素生成，以抑制IL-18相关炎症反应。有研究表明，IL-37可参与转化生长因子-β信号转导通路，与胞内信号蛋白-Smad3相互作用并结合形成功能性复合物，使IL-37向细胞核转移，起到抑制Toll样受体释放炎症因子的作用[34]。

IL-37可能在气道重构中发挥作用，但目前关于这方面的研究较少。Conti等[35]经过深入研究发现，IL-37可能通过调节成纤维细胞的水平抑制气道重构。Bcl-2基因是抑制凋亡的基因，有学者将IL-37导入体外培养的成纤维细胞发现，IL-37可能通过下调Bcl-2基因抑制成纤维细胞的生长，并诱导其凋亡，延缓气道重构[36]。Ding等[37]研究发现，IL-37在参与免疫炎症反应时能够抑制促炎因子IL-6的表达，以影响成纤维细胞的生长过程和减少胶原蛋白的生成，从而抑制气道重构。同时，IL-37还能通过抑制纤维细胞催化因子的生成抑制成纤维细胞的生长。除了对成纤维细胞的作用外，IL-37还可以通过显著提高上皮细胞的表达和降低间质细胞的数量抑制上皮-间充质转化过程，阻止气道发生重构[33]。杯状细胞是促进气道重构的重要细胞组分之一，有研究表明，IL-37可能在减少杯状细胞的生成过程中发挥重要作用[31]。

IL-37与哮喘治疗也有一定相关性。罗东娟[38]通过联合检测支气管哮喘急性发作期患者入院时血清IL-37、降钙素原、高敏C反应蛋白的水平发现，细菌感染组降钙素原、高敏C反应蛋白水平明显高于未感染组，而IL-37水平明显低于未感染组，表明IL-37与降钙素原、高敏C反应蛋白联合检测有利于哮喘合并细菌感染患者的诊断，可为哮喘治疗提供参考依据。在卵清蛋白哮喘小鼠治疗模型中，IL-37可使促炎因子和血清免疫球蛋白E的水平下降，抑制树突状细胞活化，促进调节性T细胞增殖，表明IL-37基因修饰的骨髓间充质干细胞对哮喘有治疗作用[39]。Zhu等[40]研究表明，IL-37可以抑制过敏性哮喘中的多种炎症因子，对机体产生保护作用，从而缓解过敏性哮喘症状。然而，IL-37作为当前的新型细胞因子之一，与哮喘关系的临床试验还较少，目前尚未研制出相应的靶向治疗药物。对于IL-37具体受体、信号转导通路以及与其他免疫因子相互作用的过程还需详细探讨，IL-37可能成为未来哮喘诊断、治疗的新靶点。

4 小 结

哮喘是由多种因素引起的呼吸系统常见疾病，严重威胁人类的生命健康。IL-17、IL-37可能与哮喘的发生、发展以及治疗均存在一定联系，具有巨大的临床应用潜力，IL-17在哮喘发病过程中起促进作用，而IL-37可以抑制哮喘的发生发展，对机体产生一定的保护作用。对IL-17、IL-37认识的不断深入，不仅可以为哮喘等疾病的治疗提供坚实的理论基础，还对疾病诊断和病情评估具有重要意义。随着现代科学技术的进步以及医疗水平的提高，IL-17和IL-37与哮喘的关系将得到进一步揭示，从而为疾病治疗提供更广阔的思路。