新型冠状病毒肺炎试验性治疗的伦理辩护*

周吉银

2020年1月30日，世界卫生组织将新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情列为国际关注的突发公共卫生事件，目前已处于全球大流行状态[1]。截至2020年4月12日，死亡人数已超10.8万人。迄今尚无COVID-19的特效疗法[2]。有临床试验结果表明，抗艾滋病药物洛匹那韦/利托那韦和抗病毒药物阿比多尔均未能改善COVID-19症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间[3]。《新英格兰医学杂志》随机对照临床试验结果表明，洛匹那韦/利托那韦未能缩短COVID-19患者病情改善时间[4]。

截至2020年2月23日我国已注册了450多项针对COVID-19的临床研究，绝大部分由研究者发起。包括化学药物、生物制品、中药、细胞治疗、血浆治疗等，其中绝大部分涉及已上市药物增加适应症、正在临床试验药物增加适应症或未完成临床前研究的药物。大部分药物和疗法的临床研究都缺乏统一的框架和标准(循证医学的金标准)，其中不仅涉及现代医学的证据、伦理问题，还涉及研究资源的效率问题。如果这些临床研究的设计没有严格的研究参数标准，如对照组、随机分组、双盲和临床结果的评价标准，这些药物和疗法的临床研究结果可能达不到预期效果。无论患者接受何种治疗，都应以相同的方式评价疗效、恢复或缓解。

2014年8月12日，世界卫生组织在日内瓦公布了针对埃博拉试验性药物的伦理审查结果，同意向患者提供有效性和安全性均不清楚的尚未上市的药物。表明在埃博拉等突发传染病疫情严重威胁人类健康的紧急情况下，如果满足一定的条件，向患者提供未经证明的、有效性和不良反应尚不明确的干预作为潜在的治疗措施，是符合医学伦理的。鉴于此次COVID-19疫情的特殊情况，不同于以往的治疗和干预措施的调控与监管体系，需比较不同治疗方案的优劣。提供试验性治疗要符合科学性和伦理性，并在程序性标准指导下开展。申办者、医疗机构或研究者不可向公众宣称试验性治疗的效果，需将初步有效的试验性治疗开展临床研究，其临床研究结果也需由权威部门发布。

1 试验性治疗的概念及分类

我国新药获国家药品监督管理局批准上市前，须经过临床前研究和Ⅰ期～Ⅲ期临床试验证实其安全性和有效性，方可用于临床治疗。新药研发的复杂程序和冗长过程无法将其快速用于治疗COVID-19，即使最后证实在研新药的安全性和有效性，临床试验期间已导致大量患者错失可能的最佳治疗药物。为确保COVID-19患者都有接受治疗的权利，已开展COVID-19的临床试验药物应适当突破标准研发程序，应同时采用试验性治疗方式用于患者。试验性治疗有可能获得较好疗效，如提高治愈率、减少住院时间、减轻医疗负担等。鉴于难以准确评估试验性治疗的风险和受益，应严格根据患者病情谨慎选择。

目前，试验性治疗(experimental treatment)尚无准确定义，又称创新性治疗(innovative therapy)，不属于常规标准治疗，经验丰富的医生以有效治疗和改善患有重症且标准治疗无效或无标准治疗的患者为主要目的，而让患者尝试疗效和安全性还不完全确定的药品、医疗器械和医疗技术的行为[5]。国际上曾分别使用未上市药物去羟肌苷治疗艾滋病患者和Zmapp治疗埃博拉患者[6]。用于单个患者的试验性治疗，不同于以上市注册为目的的临床试验。药物和医疗器械的临床试验需获得国家药品监督管理局的批准，方可按照试验方案设计的要求，用一定数量受试者验证其安全性和有效性。试验性治疗多见于药物的超说明书使用(off-label use)和外科手术，也涉及同情使用(compassionate use)未上市药物或紧急使用(emergency use)未上市医疗器械[7]。试验性治疗涉及的未上市药物、超适应症药物、外科手术、未上市医疗器械等可分为以下四类。

(1)试验性药物，指尚未被批准上市销售的药物，包括仍处于临床试验前，如细胞实验或动物实验阶段；或正处于临床试验阶段，尚无法确定其安全性和有效性。

(2)超适应症药物，指已上市销售药物的超说明书用药或超范围应用(off-label use)，包括增加适应症、剂型、剂量及疗程等。我国法规和药品管理部门均未限定超说明书用药，临床很常见。超适应症用药属于试验性治疗，需全面评估其安全性和有效性。

(3)新技术，包括创新性的新技术和由标准疗法衍生的新技术。前者属于国内外尚未开展的全新诊疗技术，后者属于实施单位尚未开展过的技术。大部分医疗新技术源于调整和改进现有或同类技术，其风险和疗效相对可预测。与传统标准疗法有实质性区别的全新诊疗技术，其风险和疗效的不确定程度最大。

(4)单个患者同情使用(compassionate use)，临床试验药物一般只用于参与药物临床试验受试者。在药物临床试验之外的对个别重症或危重患者的使用是单个同情使用。同情使用要得到最终起决定作用的患者、医生和家庭对标准的一致理解，以及药物保管员的信任，所有这些情况应在使用前做好记录。同情使用不应妨碍或延缓其他药物的临床试验。迄今尚无一项单独的伦理准则能包含论证同情使用的所有方面。2020年3月19日，美国食品药品监督管理局批准磷酸氯喹和瑞德西韦，供同情使用以治疗严重或危及生命的COVID-19患者，但不适用于普通患者[8]。

《药物临床试验质量管理规范》(2003年版)第十五条第四项规定，“在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意”[9]。治疗前要告知患者及其法定代理人有关药物的风险和受益，尊重选择的自由，严格知情同意。

2 试验性治疗的科学性

世界卫生组织2016年发布《传染病暴发伦理问题管理指南》，第9部分“未经证实的干预措施在研究之外的紧急使用”指出，对于某些病原体，干预措施在实验室和相关动物模型中已显示出具有良好的安全性和有效性，但尚未对人体的安全性和有效性进行评价。在正常情况下，这些干预措施经过临床研究，能够产生关于安全性和有效性的可靠证据[10]。但在突发传染病疫情下，在临床研究之外的紧急情况下为个别患者提供试验性治疗在伦理上是适当的，前提是：(1)无有效疗法；(2)不可能立即开展临床研究；(3)至少可从细胞或动物实验中获得干预措施的有效性和安全性的初步支持数据，并在风险受益比合理的基础上，具有适当资格的学术委员会已经建议在临床研究之外使用干预措施；(4)国家相关主管部门和具有适当资格的伦理委员会已批准使用；(5)有足够的措施以确保患者风险最小化；(6)获得患者的知情同意；(7)对干预措施的紧急使用进行监管，并及时将结果记录在案，与更广泛的医学界和科学界共享。

2.1 科学基础

即使COVID-19重症患者急需试验性治疗以改善症状，最终恢复健康，医生必须清楚试验性治疗的科学性是合适的。科学性证据包括但不限于科学原理、动物实验和其他基础医学研究等临床研究前数据、病例报道和临床研究数据。

2.2 药物或疗法的选择

为更好治疗COVID-19重症患者，应考虑排定多种用于试验性治疗的药物或疗法的优先次序。需明确首选什么药物或疗法。可首选已上市药物，其人体安全性已相对明确，若有针对COVID-19的细胞或动物实验的有效性结果，其风险受益比相对更合理。如《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》，抗病毒治疗可试用α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦(克力芝)、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔。其次选用正在开展临床研究，或已完成细胞和动物实验但未开展临床研究的药物或疗法。若细胞和动物实验证实了药物或疗法安全有效，则对人体也可能安全有效。这既是试验性使用这些药物或疗法的依据，也是使用的前提条件。

2.3 持续性评估

COVID-19疫情下为确保药物或疗法的安全有效，可同步开展试验性治疗与临床研究，可在一定程度上避免药物或疗法最终被确定有效时许多患者得不到有效救治而死亡。但临床研究结果未知，如果药物或疗法被证实无效或副作用很大，可能导致采用试验性治疗的患者健康受到严重威胁。除确保在科学性前提下快速、准确地评估其安全性和有效性，更要开展持续性评估，将有助于及时决定继续或终止该试验性治疗，确保患者的安全最大化和风险最小化。

3 试验性治疗的伦理性

用于试验性治疗的药物或疗法不仅要符合科学性，也要符合伦理性。试验性治疗需伦理准则指导，包括医护方面的透明性，最大限度确保治疗效果；医疗资源紧缺时的公平分配，促进广泛性团结；知情同意、自由选择、保密、尊重和社会参与。同样要最大限度地评估风险和从已知信息判断受益程度。当未经批准的药物或疗法用于治疗时，要提供标准的支持性治疗和护理，要有基本的设施和设备来实施试验性治疗，及时监管效果，并按预定方案处理严重不良事件。

3.1 公开透明

COVID-19疫情下，优先使用紧缺药物和疗法应完全透明，以参与性和包容性方式最大程度降低疫情影响。使用试验性治疗时的医学指征和选择标准的医护方面应公开透明，以便获得治疗效果和患者信任。试验性治疗的公开透明也有助于确保围绕试验性治疗进行的其他治疗和护理过程得以顺利开展。医生应把握试验性治疗的安全性和有效性的不确定性程度，并完全告知各利益方，特别是患者，避免产生不必要的期待。

3.2 公平分配

COVID-19疫情下，紧缺医疗资源分配决策应以效用和公平的伦理原则为指导。效用原则要求分配资源以实现利益最大化和负担最小化，公平原则要求注意利益和负担的公平分配。在某些情况下，公平分配利益和负担可能被认为是公平的，但在另一些情况下，优先分配医疗资源给贫穷、弱势群体等境况较差的患者可能更为公平。完全实现效用和公平并不总是可能的。2020年1月28日，英国纳菲尔德生命伦理委员会的《全球卫生突发事件相关研究的伦理问题》提出的公正，主要体现为不歧视他人以及风险受益的公平分配[11]。

医护人员冒着生命危险抗击COVID-19导致感染，基于互惠原则(冒着生命危险护理患者)和有用原则(在突发传染病控制中发挥重要作用)，医护人员应该具备获得治疗的优先权[9]，他们康复后能帮助更多的患者。医护人员也能更好地理解试验性治疗，易获得知情同意。医护人员首先用试验性治疗也意味着奉献和牺牲，以避免对其他患者的潜在伤害。由于医护人员掌握大量的医疗知识，又接近和掌握了丰富的医疗资源，易被归为优势群体。但有人质疑，医护人员属于富有人群，可优先获悉试验性治疗，相比照顾患者的非专业人员，是否应该先享用[12]？提供支持性服务的非专业人员(包括环卫人员和丧葬服务人员)和给患者提供护理的家属，也适用互惠原则和有用原则，也应优先获得试验性治疗。

仅部分患者获得稀缺的试验性治疗药物或疗法会产生不平等。须设立监督机构以公正分配，平等对待患者，不因社会关系、社会地位、经济状况而区别对待；又要满足弱势群体等特殊需求的不同分配，确保公平分配。最大化保护患者，最小化不公平，使分配程序公开、公平、公正、透明，既要实质公正，又要形式公正。

3.3 知情同意

COVID-19的试验性治疗结果具有不确定性，对知情同意有更严格要求。医生应向患者充分说明，确保患者理解试验性治疗的本质，并告知与常规治疗等措施相比的优劣性，包括无法准确评估的受益和未知或非预期的风险，也应告知愈后、费用等涉及患者切身利益的内容。知情同意信息应简单易懂，并符合习俗。患者的法定代理人应尽最大可能地参与优先权的分配决定。应由患者决定是否参与试验性治疗，如果患者处于无意识状态或无法知情，应获得法定代理人的知情同意。除获得父母或法定监护人同意外，还应尽可能获得未成年人本人同意。

3.4 评估风险受益

未被批准的药物或疗法最好已在相关疾病动物模型和特定非人类灵长类动物中表现出安全和有效。除公开报道的文献数据，医生应尽可能单独或联合开展试验性治疗相关的动物实验，用第一手资料保障试验性治疗患者的安全性和有效性。要从实施试验性治疗前的有限时间内得到整体性科学证据，用于已知和潜在风险与已知和潜在受益比的评估。此类证据来源于(但不限于)国内外临床研究的结果，可用的临床研究前数据，如细胞和动物实验的主要药效学、毒理学数据。基于已有的科学证据，伦理委员会也应评估可用证据的数量和质量。

通常情况下，试验性治疗的风险受益比要高于临床研究，试验性治疗也缺乏临床研究应具备的多种保护措施。试验性治疗的风险和受益处在动态变化之中。最初由于缺乏知识和经验，风险可能很高，受益可能是不确定的。随着知识和经验的增长，即使这些经验并非基于临床研究，风险可能逐渐降低，而受益不断增加。

4 试验性治疗的监管

试验性治疗要符合上述的科学性和伦理性，为确保患者的风险最小化和受益最大化，需对试验性治疗采取以下监管措施。

4.1 监管法规

美国《贝尔蒙特报告》(1979年)支持临床上应用试验性治疗[13]。世界医学会《赫尔辛基宣言》(2013年版)第三十七条也指出，对个体的患者进行治疗时，如果被证明有效的干预措施不存在或其他已知干预措施无效，医生在征得专家意见并得到患者或其法定代理人的知情同意后，可以使用尚未被证明有效的干预措施[14]。无论是试验性治疗或临床研究，患者利益都应是首位的。如《赫尔辛基宣言》(2013年版)第三条规定，医生应将患者的最佳利益置于第一位[14]。我国涉及监管试验性治疗的法规有《医疗技术临床应用管理办法》《国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》等[15]。《执业医师法》第二十六条允许医生在医院批准及患者或法定代理人知情同意下，进行试验性临床医疗[16]。虽我国已有上述相关监管法规，但都不具体，无法指导临床实践。因此，仍需制定针对性法规，以保障试验性治疗的落地，切实保护患者权益。

4.2 利益冲突管理

利益冲突可能源于试验性治疗带来的潜在新产品，已上市药物的超说明书使用。医疗机构和医护人员可能从试验性治疗中额外获取更多经济效益，或迫切使用新型的试验性治疗，也可能源于为突破某专业技术以晋升职称、获取声誉等。为确保医护人员考虑患者的利益优先，要求医护人员先声明潜在的各种利益冲突，如医护人员与相关企业是否有利益关系[17-18]。因此，医疗机构应评估和监管试验性治疗中潜在的利益冲突，要求医护人员公开潜在的利益冲突，以避免利益冲突导致患者利益的削弱。

4.3 严密监测

试验性治疗应考虑医护标准和所在医疗机构的可行性。要具备必要的支持性措施，必须严格监控患者病情，监测治疗进展和控制任何副作用，评估预后和定期随访。防止在突发传染病期间收集的患者资料(包括姓名、地址、诊断、家族史等)未经授权而外泄，避免患者遭受污名化和歧视。为研究目的使用和共享非汇总的监测数据必须获得合规设立和经培训的伦理委员会的批准。

4.4 数据完整性

为保证其他患者从中受益或避免同行犯同样的错误，在保护患者隐私的前提下，有义务收集包括同情使用在内的临床和其他相关结果，应确保治疗所得数据的完整性、透明性，即公开所有阳性的和阴性的治疗结果(包括不良反应)，借助学术会议、杂志等途径快速报告试验性治疗的详细程序、步骤、并发症和随访结果。这能为国内外治疗和研究突发传染病的医护人员和科研人员及时获取，使治疗与临床研究相互促进，有利于全世界范围内控制COVID-19疫情[19]。

4.5 社会参与

试验性治疗需得到社会的理解和支持，试验性治疗使更多无特效药的患者得到救治而受益，有助于促进公众对医疗护理的信任，并鼓励患者及时就医，降低整体医疗负担，改善的就医行为将使整个社会受益。

5 结语

COVID-19疫情下，迄今尚无特效疗法。即使在细胞和动物实验中有良好效果但未在人体中评估其安全性和有效性的试验性治疗是符合伦理的。实施前应制定详细的治疗方案，包括说明其治疗的科学依据，如临床前研究获得的有关安全和有效的初步证据；治疗方案应经伦理委员会审查批准；必须坚持有效的知情同意，明确告知患者或法定代理人试验性治疗可能带来的风险和受益，尊重患者的选择自由。还必须保持透明、保密及社会参与。也应建立合理的分配规则，确保不同人群患者间的公平分配。要排除经济因素等干扰，使每个需要试验性治疗的患者都能公平、公开、公正地享有机会。医护人员有义务收集并分享包括同情使用在内的所有数据，确保数据真实透明，以便评估治疗的安全和效果，促进COVID-19疫情的防控。