抗苗勒管激素和抑制素B预测卵巢反应性的研究进展

高变变，徐 仙

卵巢反应性是指在辅助生殖技术(ART)过程中,卵巢对外源性促排卵药物的反应及促进卵泡发育的潜能，卵巢反应性的正常与否直接影响辅助生殖技术的成功。与卵巢反应正常者相比，卵巢低反应(POR)患者的卵子数量和质量均明显下降[1]。其中，引起低反应最主要的原因是卵巢储备功能低下[2]。有研究表明，卵巢低反应与卵巢过度刺激综合征(OHSS)有关[3]。因此，在进行控制性超促排卵前对卵巢的反应性进行预测，有助于制订个体化治疗方案，也可以提高辅助生殖的成功率及减少OHSS等并发症。目前评价卵巢储备功能主要根据患者年龄、基础激素水平、抗苗勒管激素(AMH)、抑制素B(INHB)、刺激试验、B型超声检查等。其中AMH和INHB在预测卵巢反应性上具有独特的优势，能更加准确地反映卵巢储备情况,现对二者预测卵巢功能最新研究进展进行综述。

1 AMH

抗苗勒管激素(AMH)是一种由窦前卵泡和窦卵泡的颗粒细胞分泌的肽类生长因子，在胚胎早期性腺器官发育过程中起着非常重要的作用。AMH的分泌在育龄期(约25岁)达到高峰，之后随着年龄的增长而逐渐降低。AMH的分泌不受月经周期的影响，可在任一时间抽血检测，在血清中的水平可真实准确地反映原始卵泡情况，是预测卵巢反应性的良好指标[4]。研究表明育龄女性AMH的正常范围是 0.06～6.05(2.85±1.00)ng/mL，并随卵巢反应性升高而逐渐增加[5]。

1.1 AMH与卵巢低反应：卵巢低反应是卵巢对促性腺激素刺激反应不良的一种表现，主要表现为COH周期中Gn使用时间长且用量多，血雌激素水平低，发育的卵泡少，获卵数少，周期取消率高，临床妊娠率较低。2015年的《卵巢低反应专家共识》[6]认为POR诊断标准满足以下3条中的2条即可:①高龄(≥40岁)或存在卵巢反应不良的其他危险因素;②前次IVF周期卵巢低反应，常规方案获卵数≤3个;③卵巢储备功能下降[窦卵泡数(AFC)<5～7个或AMH<0.5～1.1 μg/L]。以往大量研究显示，随着年龄增长，卵巢低反应发生率明显增高，在>40岁的女性中发生率超过50%[7]。随着二胎政策的放开，大量40岁左右的女性仍对生育有强烈愿望。杨泽星等[8]通过研究得出评估卵巢低反应的AMH临界值为<1.275 μg/L。张燕等[9]对400例不孕患者的研究显示AMH对卵巢低反应的水平界值为≤1.577 μg/L,灵敏度为82.85%,特异度为92.33%。目前，多数研究都认为血清AMH预测IVF患者卵巢低反应的特异度在85%以上[10]。2017年一篇纳入15项研究共3 475例患者的Meta分析认为AMH预测卵巢反应性敏感度为0.814，特异度为0.826[11]。黄会霞等[12]回顾性分析接受试管婴儿助孕治疗的4 075名患者，结果显示AMH是卵巢反应性的有效预测因子,预测卵巢低反应的曲线下面积分别为0.853，临界值分别为1 μg/L。目前研究对于评估卵巢低反应的AMH临界值尚不统一，但AMH仍不失为评估卵巢低反应的有效指标之一。

1.2 AMH与卵巢高反应：卵巢高反应(ovarian hyper response)是指促排卵周期中卵巢对Gn的刺激异常敏感，超出了所预期的可调控的范围与合理水平，主要表现为血雌激素水平高，发育的卵泡多，获卵数也相应增多，严重时会导致OHSS的发生。Vembu等[13]研究发现血清AMH水平在多囊卵巢综合征(PCOS)患者中明显升高，并通过分析计算得出PCOS患者以及非PCOS患者卵巢高反应的临界值分别是6.85 ng/mL和4.85 ng/mL。张燕等[9]研究显示AMH对卵巢过度刺激的水平界值为≥3.958 μg/L,灵敏度为78.12%,特异度为97.48%,黄会霞等[12]研究显示AMH预测卵巢高反应的曲线下面积为0.764,临界值为2.75 μg/L。还有文献报道预测卵巢高反应的血清AMH切割值分别是3.9、3.52及3.36 ng/mL[14-15]。叶虹[16]对获卵数大于20的患者进行研究显示预测卵巢高反应的血清AMH临界值为3.52 ng/mL，敏感度为79%，特异度为64%。当血清AMH水平低于3.52 ng/mL时，发生卵巢高反应的概率仅为3%。张庆彬等[17]对多囊卵巢综合征的研究显示，血清AMH水平与卵泡数之间呈正相关，对卵巢促排卵反应有良好的预测价值。梁光林等[18]的研究也得出了相似的结论。2017年的一项Meta分析[19]结果显示,AMH作为单独指标及取代多囊卵巢诊断生育年龄PCOS的敏感度分别为0.77和0.85,特异度为0.84和0.98,血清AMH水平对PCOS的诊断具有良好的临床应用价值，值得推广。

1.3 AMH在辅助生殖技术中的价值：在辅助生殖过程中，促排卵方案的选择有赖于卵巢对药物的反应性。不同的血清AMH水平在不同的促排卵方案下卵巢反应性差异较大。一项对1 112例ART患者促排卵过程的研究[20]发现：同一促排卵方案下随着AMH水平的增高获卵数随之增加，相同AMH水平不同的促排卵方案获卵数也不相同，所以血清AMH水平对促排卵方案的制订具有重要的意义。一项对300例ART患者促排卵过程中AMH与其他性激素预测卵巢反应性的研究[21]发现：相较于年龄、FSH及E2，AMH的预测价值更高。郑州大学一项对1 478例ART患者的研究[22]发现：对于年龄≤30岁的不孕女性,血清AMH具有较好的预测卵巢反应性价值,与其他多项指标相联合并未明显提高预测卵巢反应性的价值；对于年龄>30岁的不孕女性,多项指标相联合才具有一定的预测价值，说明血清AMH在ART过程中对卵巢反应性具有重要的预测价值。

2 INHB

抑制素B(INHB)是由人类生殖系统细胞分泌的重要激素，女性体内INHB在卵巢的颗粒细胞中表达，直接参与卵泡生成发育的调控，对卵巢早衰、卵巢储备功能降低、多囊卵巢综合征的诊断和治疗都有临床指导意义。体内血清抑制素B水平与FSH呈负相关，对FSH起负反馈作用。有研究报道INHB对卵巢反应性也具有一定的预测价值，血清INHB水平≤40～56 ng/L可作为卵巢低反应的预测临界值，敏感度为32%～89%，特异度为29%～95%[23-24]。目前国内外对INHB预测卵巢反应性的研究结果并不一致。AI-Azemi[25]等对大量促排卵周期的研究认为，血清INHB水平在预测卵巢低反应性方面不如AMH及FSH有效。程萍等[26]的研究发现促排卵周期中COH前的基础血清INHB水平和卵泡中期血清INHB水平均与获卵数相关，能够在一定程度上反映卵巢储备功能。郑敏等[27]研究得出了相似的结论，指出血清基础INHB值较基础FSH值能更早期地预测卵巢储备功能。血清基础INHB值≤36 pg/mL者，卵巢对超促排卵反应不佳。祖丽胡玛尔·艾尼外尔的研究[28]显示血清INHB与卵巢储备功能密切相关,结合基础内分泌指标能更准确地评估卵巢储备功能。但一项综合以往9项研究的Meta分析[1]显示，血清INHB水平与卵巢反应性的相关性不明显，研究者指出可能是因为各研究间存在较大的异质性及部分研究样本量较小故。因此，血清INHB水平对卵巢储备功能、卵巢反应性的预测价值还有待于更多的研究。

3 AMH联合INHB与卵巢反应性

不管是AMH还是INHB，各自对卵巢反应性的预测都具有一定的局限性，二者结合起来是否具有更高的预测价值呢？一项对567例PCOS患者的研究发现[29]，AMH预测多囊卵巢综合征的最佳临界值(cut-off)为4.84 μg/L,敏感度为84.48%,特异度为69.81%。INHB预测多囊卵巢综合征的cut-off值为70.8 ng/L,敏感度为53.97%,特异度为67.92%,AMH与INHB联合预测(并联试验)多囊卵巢综合征的敏感度为90.29%,特异度为54.92%,且AMH与INHB的联合检测敏感度高于AMH单项检测,这对辅助生殖技术中COH方案的制订有很重要的指导意义。张磊等[30]研究发现，AMH预测卵巢储备功能降低的敏感度和特异度分别为84.26%、78.03%;INHB预测卵巢储备功能降低的敏感度和特异度分别为62.45%、87.73%;AMH与INHB联合检测评估卵巢储备功能的敏感度为94.09%,特异度为68.46%，由此可以看出二者联合检测的敏感度要远高于各自的灵敏度。血清AMH和INHB与卵巢储备功能密切相关,二者联合检测对卵巢储备功能的预测更准确，具有重要的临床意义。顾媚等[31](n=97)和Zhang F等[32]的研究(n=132)也得出了相同的结论。

辅助生殖周期中对卵巢储备功能和反应性的预测是目前研究的重点之一。迄今为止，任何一项检测卵巢储备功能的指标均无统一标准，评价的敏感性和特异性均有争议。AMH和INHB是近年来研究较多的指标，且AMH的效用较为公认，血清INHB的预测效用争议较多。但二者联合检测对卵巢储备功能的预测更准确，具有重要的临床意义。正确评价卵巢储备功能，结合患者年龄、B超等制订最佳个体化促排卵治疗方案，可使更多的患者受益。