功能磁共振成像技术研究中医药抗抑郁症效应的进展

董钊扬， 莫海欣， 史亚飞

（广州中医药大学，广东广州 510006）

抑郁症（depression）是以显著而持久的心境低落、思维迟缓、认知功能损害、意志活动减退和出现躯体症状为主要临床特征的一类心境障碍[1]。根据世界卫生组织（WHO）最新统计，全球抑郁症和恶劣心境者患病率达12.8%，分布于各个年龄组，每年因抑郁症自杀的死亡人数高达100 万人，预计未来抑郁症将成为导致人类死亡和致残的第二大类疾病。目前，中国抑郁症患者已经超过5 400 多万，抗抑郁药年销售量达100 多亿美元[2]。抑郁症作为一种高患病率、高复发率、高致残率、高自杀率的慢性精神疾病，不仅使患者健康受到损害，生活质量下降，而且给社会和家庭造成极大负担，已经成为一个严重的社会和医疗问题。抑郁症因其致病因素复杂、发病机制不详，是近几年的研究热点，也是神经科学领域的一个难题。

随着科技的不断发展，脑影像技术已成为探索精神障碍机制研究的重要手段。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术发展于20世纪90年代，是一种活体脑功能成像技术。功能磁共振成像技术通过特殊的数据分析处理，可直接观察区域性大脑活动的改变，在一定程度上反映各相关脑区间的相互作用和神经网络连接，具有无创性、易操作性、高时间和空间分辨率等优点[3]。目前，该技术极大地促进了神经领域的研究，为抑郁症研究提供了新方法。功能磁共振成像技术的基础是血流动力学反应与大脑神经活动间的密切联系。静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI，rs-fMRI）研究的是处于静息状态下的大脑的自发活动，对静息状态下大脑自发活动及不同脑区间的相互联系的研究具有重要意义[4]。近年来，有学者发现大脑在无外界刺激时，某些脑区仍存在高活动状态，从而维持信息处理等重要意义的活动，并且这些活动所消耗的能量占大脑消耗总量的95%。静息态功能磁共振成像可在无外界刺激状态下检测大脑活动，无需受试者做出反应，具有操作简单、扫描时间短的特点，故静息态功能磁共振成像的应用已变得越来越普遍[3]。静息态功能磁共振成像能够反映脑功能区的基础状态，实现从脑的能量代谢与活性的关系来研究脑功能神经网络的异常改变。静息态脑功能研究的分析方法主要从局部脑区的特征以及脑区之间的功能连接（functional connectivity，FC）着手去探讨大脑的功能。局部脑区活动分析包括局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析、低频 振 幅（amplitude of low- frequency fluctuation，ALFF）分析。ReHo值反映局部神经元活动的同步性，ALFF 值反映局部神经元的活性[5]。ReHo 分析、ALFF分析及FC分析为常用的分析脑功能的方法。

中医药在抑郁症的防治方面积累了丰富的经验，具有多靶点、全方位、辨证论治等独特优势[6]。已有研究者采用中药复方、针刺、中西医药物等治疗抑郁症，并取得了较好的临床效果，但是中医药治疗抑郁症的药效靶标及其疗效机制仍不明确。以下对近年来国内外采用功能磁共振成像探索中医药治疗抑郁症的研究进行综述，以期为抑郁症的防治提供思路和方法。

1 功能磁共振成像研究针刺治疗抑郁症的效应机制进展

已有大量研究证实针刺治疗（包括针刺、电针、针药结合等方法）对于各种类型抑郁症均有明显的临床效果[7]。针刺治疗过程中研究者选穴的标准各不相同，多以任脉、督脉、手厥阴心包经和足厥阴肝经等腧穴为主。研究者采用FC 分析、ALFF 分析或ReHo 分析等方法，探讨了针刺治疗抑郁症的效应机制。

1.1脑区功能连接（FC）变化功能连接可反映不同脑区活动的相关性或解释一个脑区活动和其他脑区活动的关系。 有学者对18例抑郁症患者实施口服氟西汀结合8周的针刺治疗，针刺选穴包括中脘、下脘、气海、关元、商曲、滑肉门、脐旁等，结果显示针刺后患者脑区的杏仁核与前扣带回皮质、海马旁回、壳核等功能连接增强，这可能为针刺治疗抑郁症的重要调控机制[8]。进一步的研究发现，实施针刺治疗的抑郁症患者脑区的下腹侧纹状体与内侧前额叶皮质、腹头侧壳核、杏仁核、海马旁回核等功能连接明显增强，提示针刺可能通过调节纹状体情绪奖赏回路实现抗抑郁效果[9]。叶郭锡[10]的研究与该报道选穴较为一致，18例抑郁症患者采用针药结合治疗（针刺中脘、下脘、气海、关元、滑肉门、外陵、上风湿点，联合口服西药百忧解），结果亦显示针药结合疗法可改善全脑与左侧丘脑功能连接，涉及脑区包括双侧枕中回、双侧中央前回、左侧中央旁小叶、双侧小脑上脚、左侧颞中回、左侧楔叶、左侧三角部额下回、右侧中央后回。

另外，有研究者针对29 例未使用抗抑郁药物的早期抑郁症患者实施电针百会穴治疗，结果发现，电针刺激可以调节楔前叶/后扣带回的异常网络连接，尤其是前扣带回、海马/海马旁回，左中额前叶、左角回等脑区[11]。该团队的另一研究显示针刺可调节杏仁核的异常网络连接，如与海马、眶前额皮层、楔前叶等脑区的连接，从而达到抗抑郁效果[12]。易洋等[13]对13例首发抑郁症患者进行针刺太冲穴治疗，结果显示，患者治疗后双侧顶叶、右侧颞叶、左侧后扣带回、右侧额上回、左侧额中回、尾状核与种子点左侧前扣带回皮质功能连接增强。

1.2脑区低频振幅（ALFF）变化脑区低频振幅值可从能量的角度衡量大脑自发活动的变化，可反映神经元的活动。脑区低频振幅值由低到高提示局部神经元的活性逐渐增强。曲姗姗[14]对12 例轻中度原发性抑郁症患者实施针刺百会、印堂并连接韩氏穴位神经刺激仪，结果发现，治疗后患者右侧楔前叶、额中回脑区低频振幅显著升高。

针刺与常规抗抑郁药物结合是抗抑郁治疗的有效手段。易洋[15]对首发轻中度抑郁症患者实施针刺太冲穴联合氟西汀治疗，结果发现，治疗后针药组患者左侧额叶、右侧额叶、双侧顶下小叶、楔前叶、后扣带回、左侧枕叶及右侧枕叶的低频振幅（ALFF）值降低；未联合药物的单纯针刺组也出现抑郁症状减轻的现象，不过脑区的变化有所不同，患者的左侧额叶、右侧额叶、左侧枕叶、右侧枕叶中部、左侧楔前叶，后扣带回的ALFF降低。李克建等[16]在帕罗西汀治疗的基础上，配合电针刺激99 例抑郁症患者的百会、印堂、风府、风池、大椎、内关和三阴交等穴位，结果显示，针药结合组与单纯使用药物组比较脑区信号发生明显改变，左侧眶额叶、前扣带回、左侧尾状核、海马区ALFF信号增强，双侧丘脑脑区、脑岛脑区ALFF信号降低。

另外，针刺结合穴位注射中药的抗抑郁效果也很突出。汪莹等[17]采用疏肝健脾针法配合中药穴位注射（针刺足三里、三阴交、太冲、内关、神门、百会，并采用当归注射液注射心俞、肝俞、脾俞）治疗15例抑郁症患者，疗程为8周，治疗后患者的功能磁共振图像数据发生了明显变化，结果提示针刺对丘脑-扣带回-海马旁回-额叶神经通路的调节可能为针药结合治疗抑郁症的脑内神经信息调控基础。

1.3脑区局部一致性（ReHo）变化ReHo 值代表局部神经元活动的同步性。曲姗姗[14]对12 例轻中度原发性抑郁症患者采取针刺百会、印堂治疗，治疗前后观察脑区局部一致性值的变化，结果显示，治疗后患者右侧额中回、顶叶缘角回、左侧颞中回脑区局部一致性值显著升高，而右侧尾状核显著降低。王博伟[18]采用薄氏腹针（针刺中脘、下脘、气海、关元、商曲、气旁）对19例女性抑郁症患者实施治疗，结果左额上回、左额中回、左额下回、左小脑后叶、右小脑后叶、左中央前回、左豆状核、左顶下小叶的脑区局部一致性值发生变化，提示腹针治疗后上述区域脑功能明显改善。

另外，Fang J 等[19]创新性使用新型耳电针刺激迷走神经疗法，对34 例抑郁症患者实施1 个月的治疗，发现患者脑区如前岛叶与海马旁回，楔前叶与眶前额叶皮质等的功能连接有所调整；陈丽梅等[20]对1例难治性抑郁症患者采用耳电针刺激迷走神经合并舍曲林治疗8周，患者的抑郁评分明显下降，前扣带回喙部与岛叶、背外侧前额叶皮质、楔前叶等脑区功能连接的变化明显。

2 功能磁共振成像研究中药治疗抑郁症的效应机制进展

逍遥散是临床用于抗抑郁治疗最多的方剂之一。胡培铅[21]对9例抑郁症患者采用口服逍遥散治疗，持续治疗6周后，患者的抑郁症状减轻，左侧眶部额中回、右侧内侧额上回、双侧前扣带回及左侧颞中回脑区局部一致性值増高。Gao L 等[22]采用动物模型观察加味逍遥散治疗抑郁症的机制，结果表明，加味逍遥散（柴胡15 g，当归15 g，白芍15 g，何首乌藤30 g，白术15 g，郁金15 g，五味子10 g，石菖蒲12 g，酸枣仁20 g，龙骨30 g）具有与盐酸氟西汀类似的改善小鼠抑郁症状、改善边缘系统血氧依赖的功能磁共振信号及促进海马神经再生的功能；该团队的进一步研究结果显示，经过加味逍遥散的治疗后，10 只实验组小鼠紊乱的脑区功能得到了调整，表现为海马、下丘脑、岛叶、杏仁核、上丘脑、嗅皮质、视皮质等脑区的脑区局部一致性值较治疗前得到明显改善[23]。谭赛[24]报道开心解郁方（人参6 g、柴胡9 g、茯苓9 g、巴戟天9 g、远志6 g、赤芍9 g、枳实6 g、甘草6 g）能有效治疗血管性抑郁症，脑区低频振幅分析及脑区局部一致性分析结果显示，治疗8周后患者左侧前额叶下回眶部、左侧顶下小叶、右侧顶叶上边缘回的脑区低频振幅值升高，左侧顶下回梭回、左侧项下小叶、右侧颞中回脑区局部一致性值升高，右侧小脑脑区局部一致性值降低。加味四逆散[25]、小柴胡汤[26]等中药复方治疗抑郁症疗效显著，不良反应较少，但尚未见结合fMRI 技术深入探索中药治疗抑郁症疗效机制的研究。

3 小结

抑郁症与涉及情绪加工、自我呈现、犒赏机制以及外在刺激的脑区结构和功能异常有关，这些相关热点核团或部位包括大脑前额叶皮质、扣带回、海马、杏仁核和基底神经节等[27]。大脑是一个极其复杂的网络结构，皮层信息处理基于功能分化和功能整合两大原则，功能执行需依赖多个脑区间广泛交互[28]。现代医学对复杂脑区功能以及不同脑区间相互作用的研究仍不充分，对抑郁症的发病机制和治疗也暂时无法完全阐明。功能磁共振能够无创、直观、系统地反映脑部复杂网络的功能变化，随着fMRI 技术脑网络研究的不断发展，越来越显示其在深入探索抑郁症病理机制中的重要应用价值。以整体观及辨证论治为核心的中医药疗法在应对抑郁症的复杂、多样的疾病特征时凸显了一定的优势。结合功能磁共振对大脑活动的整体性分析，可以更系统地阐明抑郁症患者脑区功能及结构的网络变化。这一方法不再只是在微观层面针对某一信号通路、某种特定物质进行研究，因而更符合中医理论的整体观。目前采用fMRI 探索中医药治疗抑郁症疗效的研究还比较局限，尚未整合形成科学系统的中医药调控抑郁症脑功能网络的fMRI 机制。出于对抑郁症患者研究伦理的考虑，动物模型的使用将是探索中医辨证论治抑郁症机理的重要方向，也将有利于中医研究进一步的规范化、客观化。因此，结合fMRI影像学技术，阐明中医药调控神经系统疾病脑功能网络及神经环路的内在机制和作用基础，有助于加快中医药疗效评价体系的科学化与标准化。