卡莫司汀植入治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤效果的Meta分析

柳少光，张冬志，张 可，周东春，魏晓东 (甘肃省人民医院急诊中心，甘肃 兰州 730000)

多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)是最常见的颅脑肿瘤，美国统计显示GBM的5年生存率仅有13%，其传统治疗包括肿瘤切除术和放化疗，但中位生存期仅有12～15个月。据报道传统治疗联合卡莫司汀缓释片(1,3-Bis[2-Chloroethyl]-1-Nitroso-urea, BCNU)植入切除腔隙能增加生存期，但目前对其疗效还存在争议，如De Bonis等发现BCNU植入不能改善GBM预后[1]。因此，本研究通过评价BCNU植入治疗新诊断GBM的效果，为临床医师提供指导。

1 资料与方法

1.1资料来源：检索PubMed、EMbase、Cochrane library等数据库，筛选新诊断的脑GBM切除术联合BCNU植入对比不植入的随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs)和队列研究，从建库至2016年8月。检索词glioma、Glioblastoma、Glioma*、Malignant、Carmustine、BCNU及胶质母细胞瘤、卡莫司汀。

1.2纳入和排除标准：①纳入标准：RCTs和队列研究；新诊断的GBM；干预组传统治疗联合BCNU植入，对照传统治疗即肿瘤切除术，高能粒子照射，放疗45～60 Gy，替莫唑胺75～200 mg/(m2·d)，5 d/周期、化疗5～6周期；结局指标为中位生存期、1～2年生存率、颅内压增高等不良反应。②排除标准：数据不完整；统计方法错误；重复报告。

1.3质量评价和数据提取：据Cochrane手册5.1.0评价RCTs，纽卡斯尔渥太华规模(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)标准评价队列研究，0～4分为低质量，5～9分为高质量。提取基本特征和结局指标。

1.4统计学分析：RevMan 5.3分析，连续型变量用加权均数差(weighted mean difference, WMD)及95%可信区间(credible interval, CI)，二分类变量用优势比(odds ratio, OR)。若I2<50%则用固定效应模型，否则用随机效应模型。

2 结果

2.1研究描述：纳入4篇RCTs[2-5]和5篇队列研究[6-10]，地点：德国[4-5]、美国[2,6,8,10]、芬兰[3]、意大利[7]、法国[9]。共1 186例患者，发表在1995-2015年。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2质量评价：RCTs用分层区组随机和随机序列[2-5]，均分配隐藏和包含盲法,队列研究[6-10]均为高质量(NOS评分：5～7分)。

2.3Meta分析结果

2.3.1RCTs的Meta分析：3篇[3-5]报告了中位生存期共507例，3篇[3-5]报告了颅内压增高共507例。各研究间无异质性(分别I2=45%，I2=30%)，故用固定效应模型：相比对照组，GW组的中位生存期明显延长(P<0.01)，颅内压增高发生率升高(P<0.05)。而脑脊液漏、抽搐发生率两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3.2队列研究Meta分析：4篇[6-9]报道了中位生存期共317例，4篇[6,8-10]报告了1年生存率共326例。各研究间均无异质性(I2=0%)，故用固定效应模型：相比对照组，GW组的中位生存期、1年生存率明显升高，差异有统计学意义(P<0.01)；而两年生存率、感染、疲劳、肺栓塞的发生率两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 RCTs的Meta分析结果

注：GW：卡莫司汀植入组；MD：平均差；OR：优势比；CI：可信区间

表2 队列研究的Meta分析结果

注：GW：卡莫司汀植入组；MD：平均差；OR：优势比；CI：可信区间

3 讨论

对RCTs行Meta分析：与不植入BCNU相比，植入能显著延长新诊断GBM患者的中位生存期，除增加颅内压外，不增加脑脊液漏和抽搐等发生率。对队列研究Meta分析：相比不植入BCNU，植入能明显延长新诊断GBM患者的中位生存期，提高1年生存率，而不增加感染、疲劳和肺栓塞等发生率。

有些研究的中位生存期和本篇相同，其机制可能是颅内植入BCNU不受血脑屏障的影响，能在病灶部位稳定的释放药物，从而有效杀伤残留肿瘤细胞。但一些研究与笔者的结果不同，Xing等发现肿瘤切除术后BCNU植入不增加中位生存期[11]，De Bonis等发现GBM切除术联合BCNU植入不改善生存期，反而会增加不良反应[1]。不同的原因可能与纳入的研究人群和研究方法不同有关。

本研究显示传统治疗联合BCNU植入能显著延长新诊断GBM患者的1年生存率高达64.5%，Chowdhary等发现植入BCNU的新诊断BGM患者的1年生存率高达67%[12]。以上都说明传统治疗联合BCNU植入效果更好。

本研究显示BCNU植入除增加颅内压外不增加脑脊液漏、抽搐、感染、疲劳和肺栓塞等发生率，新诊断的GBM患者植入BCNU的不良反应发生率目前还不统一。Bregy等发现BCNU可增加术后并发症[13]，然而Salvati等发现BCNU安全可行[14]，本研究建议联合BCNU植入需预防颅内压升高的发生。

优势和局限性：从多个临床中心纳入患者多达1186例，具有很好的代表性，然而本研究还存在一些局限性：①未检索中英文以外的数据库，可能造成选择性偏倚；②纳入研究数量不多，相关结论应谨慎对待。

综上所述，传统治疗联合BCNU植入能显著增加新诊断的GBM患者的中位生存期和1年生存率，而除颅内压增高外不增加其他不良反应发生率。因此，临床医师可考虑用来治疗新诊断GBM，而且要观察颅内压的变化。