方案违背的伦理审查与管理*

訾明杰,李晓玲,母 双 ,盛艾娟

(1 中国中医科学院西苑医院医学伦理委员会，北京 100091，drzimingjie@126.com；2首都医科大学宣武医院药剂科，北京 100053；3 北京大学人民医院伦理审查委员会，北京 100044；4 首都医科大学附属北京佑安医院医学伦理委员会，北京 100069)

依从方案是保证临床试验结果真实、科学、可靠的前提，是保证临床试验质量的关键。 但在临床试验的实施过程中，由于诸多方面的原因，如何尽量确认、减少、消除不依从方案情况发生是每个研究角色都应关注的问题。同时，偏离方案或者违背方案可能会造成非预期的不良事件，乃至严重不良事件，并且可能造成对受试者的损害，这也是申办方、研究者、研究机构、伦理委员会高度重视方案违背/偏离的原因。为此，我们邀请了不同医院的伦理委员会的管理人员、伦理审查专家一起来探讨，在实际操作过程中如何减少、避免这类情况的发生。

訾明杰：自担任伦理委员会委员秘书以来的四年里，在日常工作及文献学习中，我发现方案偏离/违背的情况越来越多，如何管理、审查、尽量避免方案偏离和违背呢？不依从/违背方案(Non-compliance/Violation)是指对伦理委员会审议批准的临床试验/研究方案的所有偏离，并且这种偏离没有获得伦理委员会的事先批准，或者不依从/违背人体受试者保护规定和伦理委员会要求的情况(2010年《药物临床试验伦理审查工作指导原则》)。不依从/违背方案是涉及人的生物医学研究中难免和经常发生的事件,会影响受试者的安全健康和权益,影响研究开展的质量。方案违背或者偏离的发生，往往有很多原因，可以归结为研究方案设计、研究者执行、受试者不依从三方面。但首先我们需要了解并熟悉什么是方案偏离。

李晓玲：首先我们需要明确方案违背的基本概念： 综合《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(2010)、《医疗器械临床试验质量管理规范》(2016)和ICH GCP中的定义，方案违背可理解为：违背了伦理委员会审议批准的试验方案和/或违背了人体受试者保护的规定。方案违背一般按照严重程度进行分类，包括轻微违背和重大违背。凡是发生重大方案违背,申办者/ 监察员/ 研究者应提交违背方案报告，主要包括以下5种情况： ①研究纳入了不符合入选标准的受试者(简称“误纳”); ②受试者符合退出标准,但没有退出; ③受试者接受错误的干预和不正确的治疗剂量; ④研究过程中受试者使用了研究禁止的合并用药或影响药物代谢的食物或酒；⑤任何偏离研究特定的程序或评估，从而对受试者的权益、安全和健康，或对研究结果产生显著影响的研究行为。

接下来我们需要重点了解违背方案的伦理审查：根据相关法规，作为伦理委员会审查方案违背，需要着重关注：一是方案违背对受试者造成的风险，二是方案违背对研究科学性所产生的影响。当然，伦理委员会还应认真究其违背方案发生的直接原因和根本原因，并考虑应采取的改进措施。此外，伦理委员会应认识到方案违背不单纯是研究者的行为，还可能有方案设计缺陷、受试者认知和依从性等影响因素。再者，方案违背的审查也多与伦理委员专业及知识局限性有关。

在审查过程中，我们需要尝试以不同视角审视违背方案的报告：一是伦理委员视角：违背方案报告的信息应完整，思路清晰，有理有据；二是统计人员视角：方案违背病例会严重影响完全符合方案集(PPS)的病例数，当偏离方案数据较多时，可能会导致研究的失败。所以质量控制的早期设计和执行是重中之重；三是GCP管理人员视角：违背方案应及时如实报告。违背方案报告与GCP质控可互为补充，GCP质控员发现的违背情况，提醒研究者/监查员及时向伦理委员会报告；向伦理委员会提交的“违背方案报告”和审查结果应引导GCP质控员的重视。

母双：在临床试验或临床研究进行过程中，研究者需要按照要求向伦理委员会报告方案违背的情况，而伦理委员会则要对方案违背报告进行认真、全面地伦理审查,作为研究者，必须严格遵循试验/研究方案，采用标准操作规程，才能做到对试验/研究的质量控制和质量保证，才能真正保护好受试者的安全和权益。然而，“人非圣贤，孰能无过”，在临床试验/临床研究过程中，尽管研究者小心翼翼，仍可能存在各种各样的违背方案事件。其中，可能有对方案的重大违背，也可能有对方案的持续违背，还可能有一些其他的小违背。

当发生/发现了方案违背的情况时，研究者绝不应视而不见，更不应遮遮掩掩，而是应当采取积极的态度进行处理和报告，通过分析原因，改正错误，及时纠偏，保证试验/研究在正确的轨道上运行。

“做你所写，写你所做”是GCP对每一位研究者的基本要求。“做你所写”强调的是对方案的依从，而“写你所做”在发生方案违背时就要体现在研究者记录方案违背发生的详细情况、处理措施、结局以及调整或改进措施等。

在一项试验/研究中，参与研究的受试者、研究者均可能违背方案。作为研究者和申办方，在设计方案之时就要对受试者不依从或违背方案的可能性有所预判，并制定出恰当的处理或评价措施。一方面，发生在受试者一方的问题，如果研究者均按照研究方案中事先规定的程序作了处理，此当不属于真正意义上的“方案违背”；另一方面，由研究者造成的方案违背，有些可能通过临床试验机构质控发现，有些通过CRA的监督检查发现。无论由谁发现，研究者都应对违背的每一个案例做出细致分析，“分门别类”“分清主次”地向伦理委员会进行报告。

在处理方案违背报告时，研究者和伦理委员会之间应当“坦诚相待”。研究者是执行方案的第一责任人。研究者不仅要不断从每一例方案违背中分析相关原因，汲取经验教训、减少再次发生的可能性，同时要坦诚地向伦理委员会做出全面翔实的报告。伦理委员会接到报告后，一方面要审查方案违背对试验/研究的科学性、受试者安全和权益的影响；另一方面部分方案违背还要通过研究者的处理措施判断研究者是否提升了规避错误再发生的意识，为改进质量夯实了基础。伦理委员会需酌情提出合理化的改进建议或制定并执行严格的处罚措施。研究者和伦理委员会之间只有“相濡以沫”，才能更好地改进临床试验/研究质量，共同维护好受试者的权益。

訾明杰：“人非圣贤，孰能无过”确实是我们在面对方案违背和偏离时的第一感受，但“坦诚相待”“相濡以沫”又把我们伦理委员会与研究者的关系做了融洽的比喻和调和，作为研究机构的不同角色，需要在各自的角色中坚守职责，方可尽可能的推进临床试验。

盛艾娟：诚然研究者和伦理委员会都应该严肃并严谨地对待方案违背和偏离。不过，对于方案违背或偏离，我们应该深究其性质，不同性质的PD/PV，应该有不同的报告要求和审查要素。

根据前面两位的介绍，我们了解了违背方案的分类，我们也需要了解根据方案违背的性质，可以分为一般违背方案和严重违背方案，根据方案违背的程度，分为暂时违背方案和持续违背方案。严重违背方案指的是违背对受试者健康、安全和权益等可能造成严重损害，或对该研究的实施造成重大影响的事件，例如未根据纳入标准入组受试者、符合剔除标准，但未让受试者退出研究、用了错误干预或治疗剂量、合并使用方案禁用的治疗等。而持续违背方案指的是违背方案事件不予纠正，重复发生或多名研究者在研究中反复发生方案违背情况。持续违背有时也会造成严重的违背。如果发生严重违背且持续违背，就显著增加了研究的风险，需要特别重视。

李晓玲：美国的DHHS(Department of Health & Human Services)在2012年给临床研究者和伦理委员会一个有意义的提示，它对方案违背有个观点，它将方案违背按照研究者的主观意图和发生时间分类 ：① 研究者或其他研究相关人员“故意”发生方案偏离；②方案偏离在发生前已发现，但无法避免； ③方案偏离发生后才发现。这三种方案偏离有不同的特点，研究者、申办者和伦理委员会应采取不同的处理方式。

盛艾娟：我们了解了违背方案的性质和特点，那么应该提交信息充分的方案违背报告呢？研究者/申办者在递交的违背方案中应项目基本信息，违背方案事件的发生及处理的详细描述、违背原因、违背造成的后果、违背后采取的补救措施等。

违背方案发生后，研究者应及时递交伦理委员会，以便违背方案及时得到审查，伦理委员会应根据不依从/违背方案事件的性质，影响范围、程度，审查该事件对受试者安全和权益等的影响。应审查该事件所产生的后果，是否给受试者造成了不必要的风险，是否侵犯了受试者的知情同意权；伦理委员会应审查不依从/违背方案事件对研究的科学性所产生的影响，是否影响研究数据的完整性、真实性，是否影响研究结果的可靠性。我们可以尝试从实际案例中了解更多。

比如：一项重组X1基因制剂联合X2药治疗肝细胞肝癌Ⅱ期临床试验，该研究分为A组和B组：A组是试验组，使用试验药物(基因治疗)，B组为对照组，使用对照药(常规治疗)。某年某月某日递交了违背方案，违背情况主要是：一名编号为01038的受试者，在签署知情同意书随机后进入了B组，该受试者再三要求进入试验组A组，年轻医学研究者随后继续拆阅了2个随机信封，使得受试者如愿以偿地进入了试验组A。该事件发现后，尽快报告了伦理委员会，伦理委员会尽快地审查该方案违背情况，显然该违背是严重的违背，严重侵犯了其他受试者的权益，严重破坏了该研究的随机性，伦理委员会暂停了该试验，暂停该试验的筛选和入组，对已经入组的受试者则按照方案中的规定完成该试验的既定随访程序。责成主要研究者对试验团队中的所有人员进行重新培训，培训后考核，相关人员考核合格后向伦理委员会递交重新开始试验的申请，在获得伦理委员会审查批准后方可以重新开始试验。

訾明杰：盛老师对研究者如何报告、委员如何审查进行了详细的案例分析，这让我想起管理方案违背的一个重要环节——如何管理好受试者的依从性、如何管理好研究者对方案的依从性呢？如何能够通过减少或尽可能避免方案违背/偏离而减少试验过程的风险呢？

以中国中医科学院西苑医院为例，我尝试分析了近六年的初始审查、跟踪审查、违背方案发生的情况，西苑医院自2014年起建立并逐步健全了受试者保护体系，在2016年通过了世中联伦理审查体系的认证，这是受试者保护体系逐步完善的一个里程碑。通过分析近六年的数据，发现2017-2018年两年间的违背/不依从方案较2016年认证前显著增加，是受试者保护体系出现了问题还是质控体系出现了疏漏？分析发现近几年的违背方案有以下三方面的原因：①医院管理层面：质控的管理环节不够细致、研究者/受试者的培训不够细致；②研究者层面：责任不清晰、研究分工不明确、培训不到位；③受试者层面：文化背景的因素和对试验理解不够。以上是造成西苑医院近几年出现较多违背方案的重要原因。同时我也分析了发生违背方案的研究项目也有一些非预期的不良事件发生，严重不良事件发生率并没有显著增加。分析发现违背方案的情况大都属于一般违背和轻微违背，重大违背和持续违背较少出现。

作为中医药的临床实践者和研究者，几千年的中医药临床应用有一些显著的特点，比如有着长期的人用经验，有些中药长期服用，在临床应用中合并用药多样性，一些中药是药食同源的，随着人们生活水平的不断提高，人们的自我护理、自我养生需求等，这些特点让中医药的临床研究也面临着不同于一般临床研究的挑战，同时也造成中医药临床试验中出现违背方案的重要因素。

针对这些原因，中国中医科学院西苑医院在2018年开始逐步建立了PEAK计划(make the training and education Plan, Evaluate the training and education result, Award the PI and the investigators, Keeping training and education)(详见图1)，首先反思HRPP 研究监管的制度(从设计覆盖试验全程)、监察制度落实、教育和培训制度、沟通协调的情况，其次在研究者培训方面进行培训计划制定、模拟流程(启动会时)、对PD/PV及时反应(了解情况，必要时现场监察、分析原因并与质控人员、研究者及时沟通)。同时加强受试者/潜在受试者的教育，让他们更好的更全面的了解研究、了解医院正在开展的研究，更理智更好地参与其中。

在这个闭环的整体设计下，医院整合各部门制定培训计划-定期评估培训和教育的成果-年终奖励鼓励研究者-坚持持续培训的过程中，2019年收到了一定的成效，研究者对临床试验的质量控制、伦理素养得到了一定的提升，同期的违背方案数量有所下降，同时研究的一级质控也得到了加强。

图1 质量控制的PEAK计划

违背/不依从方案是临床研究中的常见问题，分析并找到发生原因，从管理层面加强监管、加强研究者的教育、普及受试者的教育不失为较好的模式，也是加强受试者保护，减少试验风险的重要的、必要的保障。当然，良好的研究设计是从研究之初就开始防范，好的研究是设计出来的！好的研究是管理出来的！我们相信，好的研究是可以实现的，会越来越多的！