妊娠期糖尿病患者血清Chemerin 的变化及与胰岛素抵抗的关系

李蕊珊，欧阳春梅，张志珊，吴雪琴，符青松

(深圳市龙岗中心医院妇产科，广东 深圳 518116)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)近年来已经成为妊娠期女性的一种常见并发症，可引起孕妇代谢功能紊乱，显著增加妊娠期高血压疾病的发生风险，并可能导致羊水过多、子宫收缩乏力、早产等，影响新生儿的身体健康[1-2]。GDM发病机制极为复杂，具体病因目前尚不清楚，但一般认为与胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)有关。随着对本病发病机制研究的深入，目前发现脂肪细胞及其分泌的脂肪细胞因子与胰岛素抵抗的发生关系密切[3]。趋化素(Chemerin)作为一种近期被发现的脂肪细胞因子可以发挥多方面的作用，涉及脂肪细胞的分化成熟、免疫应答、脂质代谢、炎症反应等，且与多种炎症疾病和代谢疾病如糖尿病、心血管疾病等的发生有关[4]。有研究认为Chemerin与GDM的发生关系密切[5]，但是具体作用机制及二者的关系报道结论不一。本研究对比了血清Chemerin水平在GDM孕妇和正常妊娠孕妇的差异，同时对GDM患者血清Chemerin与胰岛素抵抗的相关性进行了分析，以探索GDM的发病机制，并为GDM的临床防治提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择深圳市龙岗中心医院妇产科于2018年1月至2018年12月期间收治的50例GDM患者为研究对象，将其纳入观察组。纳入标准：①单胎妊娠；②符合GDM的相关诊断标准：即孕妇在妊娠24～28周时进行糖尿病筛查，显示结果阳性，再进行75g葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)检查，其结果符合以下指标中的2项：空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后1h血糖(1 hour plasma glucose, 1hPG)分别≥5.6mmol/L、≥ 10.3mmol/L，餐后2h 血糖(2 hour plasma glucose, 2hPG)、餐后3h血糖(3 hour plasma glucose, 3hPG) 分别≥8.6mmol/L、≥6.7mmol/L；③孕期唐氏筛查和三维超声未发现明显异常；④知情自愿参与本研究。排除标准：①合并严重心、肺及肝、肾等重要脏器疾病患者；②妊娠前合并糖尿病、高血压、甲状腺疾病(亢进或减退等)、自身免疫性疾病、恶性肿瘤。随机选择同期50例血糖筛查或OGTT正常孕妇纳入对照组，两组孕妇基线资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组孕妇基线资料的比较()Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of pregnant women ()

表1 两组孕妇基线资料的比较()Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of pregnant women ()

组别 例数 年龄(岁) 孕前BMI(kg/m2) 孕周(周) 孕次(次) 产次(次)观察组 50 27.84±4.55 23.43±1.86 35.37±2.35 1.43±0.25 0.54±0.25对照组 50 27.21±4.38 22.82±2.23 35.16±2.99 1.56±0.62 0.48±0.19 t 0.705 1.485 0.391 1.375 1.351 P 0.482 0.141 0.697 0.172 0.180

1.2 研究方法

两组孕妇均于入组次日抽取清晨空腹肘静脉血5mL，以2 500rpm速度离心10min，将血清分离并将其置于-20℃条件下待测。采用全自动生化分析仪测定血脂水平，主要包括甘油三酯(triglyceride, TG)及总胆固醇(total cholesterol, TC)，以及FPG水平；空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)采用放射免疫法进行检测，根据以下公式计算胰岛素抵抗指数[homeostasis model assessment, HOMA-IR = FIN(mU/L)×FPG(mmol/L) /22.5]；同时采用ELLSA法测定Chemerin水平(试剂盒购自美国Millipore公司)。询问孕妇孕前体重，计算出孕前体重指数(body mass index, BMI) = 体重(kg)/身高(m2)。

1.3 观察指标

比较两组孕妇TG、TC、FPG、HOMA-IR及Chemerin水平的差异，并分析GDM患者血清Chemerin水平与HOMA-IR之间的关系。

1.4 统计学方法

使用SPSS 19.0统计学软件，两样本均数的比较采用t 检验进行，指标间的关系使用Pearson简单相关分析，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇相关检验指标的比较

观察组患者TG、TC、FPG、HOMA-IR及Chemerin水平均显著高于对照组(均P＜0.05)，见表2。

2.2 GDM 患者血清Chemerin 与HOMA-IR 相关性分析

相关性统计分析显示 GDM患者血清Chemerin水平与HOMA-IR呈显著正相关(r = 0.454，P＜0.05)。

表2 两组孕妇相关检验指标的比较()Table 2 Comparison of relevant testing indicators of pregnant women between the two groups ()

表2 两组孕妇相关检验指标的比较()Table 2 Comparison of relevant testing indicators of pregnant women between the two groups ()

组别 例数 TG(mmol/L) TC(mmol/L) FPG(mmol/L) HOMA-IR Chemerin(ng/L)观察组 50 2.98±0.51 6.23±1.57 5.39±1.27 3.68±1.19 196.96±52.52对照组 50 1.56±0.59 4.21±1.44 4.48±0.94 2.94±0.82 165.14±47.36 t 12.875 6.762 4.073 3.621 3.182 P 0.000 0.000 0.000 0.001 0.002

3 讨论

3.1 妊娠期糖尿病与胰岛素抵抗

妊娠期糖尿病是首次发生或者发现于妊娠期的糖耐量异常性疾病，是妊娠期女性常见并发症之一。目前GDM在我国的发生率约为1%～5%[6]，且近年来的发病率逐渐升高。本病最常见的表现除孕妇血糖升高外，还可伴有不同程度的代谢功能紊乱，如不能及时进行有效的诊断和治疗，患者发生妊娠期高血压疾病、羊水过多、子宫收缩乏力、早产等并发症的风险增加，并可能影响新生儿的健康[7]。此外，有研究认为GDM患者产后远期糖尿病的患病风险性也显著增加[8]。因此，临床上也一直在探索GDM的发生机制、危险因素及有效的干预措施。GDM的发病机制十分复杂并涉及多种危险因素，虽然进行了大量的临床和基础研究，但是尚未完全阐明。国内外研究显示IR在GDM的发生、发展中发挥着重要的作用[9]。IR是指各种原因引起的胰岛素促进机体(包括肌肉、肝脏及脂肪组织等)摄取和葡萄糖利用的能力明显下降，即一定的胰岛素浓度不能引起相应的生物反应[10]。妊娠期间机体内分泌的变化泌乳素、瘦素、孕酮、雌二醇等均具有不同的对抗胰岛素的作用，因而妊娠期机体出现不同程度的胰岛素抵抗；而随着妊娠中晚期的到来，机体对胰岛素的需求量明显增加，而其敏感性却进一步下降，当机体不能分泌足够胰岛素对胰岛素相对不足的状态来进行代偿时即可导致GDM的发生[11]。本研究结果发现GDM组的FPG、HOMA-IR均高于对照组(P ＜0.05)，这表明GDM孕妇存在IR，同时也证实了IR可能是导致GDM的重要发病机制。

3.2 妊娠期糖尿病与趋化素

近年来，脂肪细胞及其分泌的脂肪细胞因子(如瘦素、肿瘤坏死因子、脂联素、内脂素等)在IR和糖尿病发病过程中的作用越来越受到临床关注[12]。女性一生中脂肪积聚最快的时期即为妊娠期体重增加的阶段，脂肪细胞因子的合成和分泌量随着胎盘的不断生长以及母体内脂肪量的增多均出现增高。Chemerin是新近发现的脂肪细胞因子，也称作视黄酸受体反应蛋白2或者他扎罗汀诱导基因2。Chemerin是G蛋白偶联受体的配体，广泛存在于人体的组织器官如脂肪组织、肝脏、肺、胰腺、卵巢、肾上腺、胎盘、皮肤等[13]。国内有研究指出，肥胖、胰岛素抵抗均可引起循环中Chemerin浓度的明显升高[14-15]。由于Chemerin被认为与肥胖密切相关，这可能是Chemerin参与GDM发病的作用途径之一。Matthew等[16]研究发现，血清Chemerin水平在肥胖/糖尿病小鼠明显升高，注入外源性Chemerin可降低血清胰岛素水平，且进一步使糖耐量受损加剧。Chemerin 具有促进脂解的作用，进而会引起血液中TG 水平升高，诱导内皮细胞出现胰岛素抵抗。Chemerin在GDM中的具体作用机制并不明确[17]，且相关的报道也不多，研究结论也并不一致。本研究发现观察组患者TC、TG均明显高于对照组，差异有显著性 (P ＜0.05)。说明了GDM患者普遍存在脂代谢紊乱；此外，观察组血清Chemerin明显高于对照组，差异有显著性(P＜0.05)；GDM患者的血清Chemerin水平与HOMAIR有正相关性，而IR是GDM的重要发病机制，因而也说明Chemerin可能参与了GDM的发病。

综上所述，血清Chemerin在妊娠期糖尿病患者明显增高，且与胰岛素抵抗具有相关性，这可能是妊娠期糖尿病发病的重要机制。下一步临床上有望通过监测孕妇血清Chemerin浓度的变化，及时了解胰岛素抵抗情况，进而早期发现GDM并进行干预，改善母婴结局。