中性粒细胞＊单核细胞/淋巴细胞比值和血小板/淋巴细胞比值在卵巢癌中的相关性及意义

庄亚琼，段畅，杨晴晴，王皓梵，封全灵

（郑州大学第三附属医院，河南 郑州）

0 引言

卵巢癌被公认为世界范围内女性癌症死亡的主要原因之一，许多卵巢癌患者在疾病的晚期才得以诊断，且缺乏有效的全身治疗手段，目前仍采用手术作为治疗卵巢癌的主要手段，卵巢癌具有预后差，5 年生存率低等特点，目前主要采用影像学检查及肿瘤标志物卵巢癌4 项及CA153、CA199 进行疾病的辅助诊断及预测预后情况，但具有特异性及敏感性低等特点，且一些早期的卵巢癌并未发生卵巢标志物的明显改变，卵巢癌有免疫原性并且可以被宿主的免疫细胞识别和攻击，免疫系统在卵巢癌的发病机制及进展的起着相当重要的作用[1]。近些年来随着肿瘤生物学的逐渐发展，有多项研究表明炎症参与肿瘤的发生发展和转移，而外周血中的中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞及血小板则是反映炎症发生及程度的相关指标，许多炎症标志物已经被应用于预测肿瘤发生、发展、分期及预后，原因可能是肿瘤组织通过分泌一些物质刺激外周血中炎症细胞的增殖，其表现就是外周血中的炎症细胞水平升高。一些常见的炎症反应指标包括NLR、PLR 等被发现与胃癌、结肠癌和多发性骨髓瘤的患者的预后相关[2]，可以一定程度上预测肿瘤的预后，目前关于这些炎症评分指标的临床应用尚不广泛，而且目前关于SIRI 及PLR 在卵巢癌方面的研究甚少，本研究试图通过分析卵巢肿瘤患者和正常人静脉血中SIRI 及PLR 值的差异对卵巢良恶性诊断及分期的预测价值进行评估。寻找能够有效评估卵巢癌患者预后的关键指标从而辅助临床治疗方案的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究是一项回顾性分析，研究对象选取2015 年至2019 年就诊于郑州大学第三附属医院的女性患者，依据纳入及排除标准进行筛选，最后选取符合资料的病例完整的患者按良性卵巢肿瘤组、卵巢癌组及正常组进行分组，正常对照组选取于我院行全面体检未发现其他系统疾病及基础疾病的患者，统计所有患者的一般资料，包括年龄、身高、体重、孕产次、手术史等，所有卵巢肿瘤患者均行手术治疗，术后病理被证实为相应诊断的患者，收集术前影像学资料、术后病理结果、分期及详细手术记录。在恶性肿瘤中根据FIGO2014 分级对肿瘤组织进行肿瘤分期的严格评估，I-II 期25 例，III-IV 期25 例，通过门诊或住院系统进行电话或者短信微信电子邮件等随访总生存期（OS），随访时间截止到2019 年12 月31 日。纳入标准：所有卵巢肿瘤病人均为新发病例，均行手术治疗，术前无感染、血液系统及神经系统疾病，术前1 周内查血常规未提示白细胞升高，有详细的病例资料。排除标准：术前一周内未进行血清学检测，术前进行过放疗或化疗，围手术期有感染性疾病，有肝肾功能异常，术前应用抗生素类药物，有自身免疫性疾病，有血栓性疾病，有血液系统疾病，合并其它系统肿瘤者，术前有其他系统慢性疾病可能会对预后产生影响的，围术期出现严重并发症者。

表4 SIRI、PLR 与各指标相关性分析

1.2 研究方法

所有患者术前一周内常规抽取外周静脉血，分别进行血常规、生化、及肿瘤标志物检测，血常规采用全自动血液分析仪，肿瘤标志物测定选用全自动发光免疫分析仪检测，分别记录外周血中中性粒细胞淋巴细胞、单核细胞及血小板水平。根据数值计算SIRI及PLR 值，按照受试者工作特征ROC 曲线确定临界值，根据统计学算出曲线下面积。

1.3 统计学分析

组间比较采用独立样本的t 检验，计量资料为正态分布时采用均数±标准差表示±s，相关性分析采用PEARSON 分析，应用受试者工作特征曲线ROC 曲线评估SIRI 和PLR 的诊断价值。以P＜0.05 为差异具有统计学意义，数据处理和分析应用SPSS 24.0 软件进行。

2 结果

2.1 良性卵巢肿瘤、卵巢癌组及正常对照组一般资料比较

84 例卵巢癌患者中，年龄18 岁～72 岁，中位年龄53 岁，96 例良性卵巢癌患者中，年龄13 岁～70 岁，中位年龄36 岁，正常对照组患者年龄23 岁～57 岁，中位年龄36 岁，三组患者临床一般资料比较及年龄比较差异无统计学意义（p＞0.05），具有可比性。

2.2 良性卵巢肿瘤组、卵巢癌组和正常对照组SIRI 和PLR比较

三组SIRI 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较可知，正常对照组与良性卵巢肿瘤组SIRI 比较，差异无统计学意义（P=0.804）；正常对照组SIRI 均值低于良性卵巢肿瘤组及卵巢癌组，差异有统计学意义（P＜0.05）；正常对照组SIRI 均值低于卵巢肿瘤组，差异有统计学意义（P＜0.05）表1。三组PLR 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较可知，正常对照组与良性卵巢肿瘤组PLR 比较，差异无统计学意义（P=0.804）；正常对照组PLR 均值低于卵巢肿瘤组，差异有统计学意义（P＜0.05）；良性卵巢肿瘤组PLR 均值低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）表1。

表1 三组SIRI 和PLR 的比较

表1 三组SIRI 和PLR 的比较

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2.3 良性卵巢肿瘤组与卵巢癌组ROC 曲线分析

由表2 和图1 中结果可知，SIRI 诊断卵巢癌组与良性肿瘤组曲线下面积为0.691（P＜0.001），最佳诊断界值为0.72，此时灵敏度为63.10%，特异度为71.80%。PLR 诊断卵巢癌组与良性肿瘤组曲线下面积为0.708（P＜0.001），最佳诊断界值为158.74，此时灵敏度为54.80%，特异度为76.0%。

表2 卵巢癌组与良性肿瘤组ROC 曲线分析

图1 SIRI 和PLR ROC 曲线分析

2.4 卵巢癌低期别组SIRI、PLR 和高级别对比分析

根据表3 分析显示，I-II 期SIRI 均值为0.77，III-IV 期为2.50，III-IV 期SIRI 均值高于I-II 期，差异有统计学意义（P＜0.05）；I-II期PLR 均值为153.41，III-IV 期为240.29，III-IV 期PLR 均值高于I-II 期，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 不同分期SIRI、PLR 的比较

表3 不同分期SIRI、PLR 的比较

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2.5 SIRI 和PLR 与以往的肿瘤标志物的相关性进行比较

由表4 中结果可知，SIRI 与CA125 呈正相关，相关系数r=0.549，P＜0.001。SIRI 与CA153 呈正相关，相关系数r=0.560，P＜0.001。SIRI 与CA199 无 相 关 性（P＞0.05）。SIRI 与HE4 呈正 相 关，相 关 系 数r=0.386，P=0.006。SIRI 与AFP 无 相 关 性（P＞0.05）。SIRI 与CEA 无 相 关 性（P＞0.05）。SIRI 与ROAI 呈正相关，相关系数r=0.359，P=0.010。SIRI 与ROAII 呈正相关，相关系数r=0.332，P=0.018。PLR 与CA125 呈正相关，相关系数r=0.538，P＜0.001。PLR 与CA153 呈正相关，相关系数r=0.588，P＜0.001。PLR 与CA199 无 相 关 性（P＞0.05）。PLR 与HE4 呈正相关，相关系数r=0.0.568，P＜0.001。PLR 与AFP 无相关性（P＞0.05）。PLR 与CEA 无相关性（P＞0.05）。PLR 与ROAI 呈正相关，相关系数r=0.448，P=0.001。PLR 与ROAII 呈正相关，相关系数r=0.431，P=0.002。

3 讨论

卵巢癌是妇科肿瘤中致命性最高的肿瘤，卵巢癌早期患者5年生存率约为90%。但是临床上大部分卵巢癌患者被诊断时已经处于疾病的III-IV 期，有的已经存在广泛转移[3-6]。目前卵巢癌的诊断需要结合患者的临床表现影像学及病理组织学检查综合分析，近些年的研究发现，炎症反应在肿瘤的发生发展侵袭和转移和预后中发挥着作用，其机制可能为机体处于炎症状态，导致机体的免疫力低下，淋巴细胞出现减少和功能的部分丧失，中性粒细胞通过增加肿瘤的血管形成和组织浸润实现肿瘤的发展和侵袭和转移，一些研究发现肿瘤组织中的血小板可辅助肿瘤细胞的血行转移。目前已有研究表明一些炎症反应指标与卵巢癌的预后不良有密切的联系。SIRI 和PLR 可以反映机体的炎症反应和免疫系统的活性。已有研究表明炎症反应可通过抑制免疫系统的抗肿瘤能力从而助长肿瘤的发生和进展。当体内炎症反应处于高水平状态可能表明机体处于全身或者局部的炎症反应状态，炎症容易诱使机体微环境发生变化[7]，使卵巢组织长期处于各种促炎因子中，且卵巢在反复排卵过程中都伴随着损伤和修复，此过程增加促炎因子的浓度，因此卵巢癌的发生由多种炎性介质介导，张劲夫，范正军，梁润威， 等在一项关于SIRI 和PLR 对肝癌切除术后病人生存价值的研究中发现术前SIRI 和PLR 具有良好的肝癌预测价值，两者联合分析同样具有较好的预测价值[8]。

卵巢癌的辅助诊断和判断预后以及转归的主要指标就是血清肿瘤标志物ca125 水平检测及影像学检查。但是多数患者早期并不一定会表现为血清肿瘤标志物指标的上升，影像学检查中诊断符合率大于90%，但是却不容易发现小于1cm 的实体肿瘤。而MRI、CT 及PET-CT 的昂贵，不适宜作为常规检查项目，目前应用于临床的肿瘤标志物均缺乏特异性，且费用较贵，不适合推广应用为常规项目。

SIRI 和PLR 由中性粒细胞数、单核细胞数、淋巴细胞数、血小板数组成，相比四者单独时更加能稳定反映病情。中性粒细胞可以促进肿瘤组织的炎症反应并促进肿瘤细胞增殖侵袭和血管的生成，同时可以通过抑制T 淋巴细胞的活性促进肿瘤免疫逃逸[9]。结合本研究结果，SIRI 和PLR 在卵巢癌中的水平较卵巢良性肿瘤组织和正常人中均有明显升高，且这种异常升高具有统计学意义，当SIRI 及PLR 值大于临界值说明此人群为高危人群，需要进行严格的随访。

综上所述，SIRI、PLR 反应机体的全身炎症反应的水平，在卵巢癌的早期即表现为异常升高，可能提示机体存在的异常炎症反应使微环境发生改变，一定程度上助长了癌症的发生和恶化。SIRI 及PLR 可以辅助以往的肿瘤标志物CA153、CA199 及卵巢癌四项作为卵巢癌早期用于卵巢癌的早期诊断及分期，同时可应用于术前评估患者的高危预后，提高围手术期警惕。但是本研究不足之处在于研究为单中心研究，且研究样本较少，尚需多中心大样本数据进行详尽的系统评估，且未能取得规律随访帮助预测卵巢癌术后的预后情况，此方面仍需要学者进行详细预后随访以弥补对预后分析的不足，从而为临床提供更有价值的参与。

当SIRI 及PLR 值大于临界值说明此人群为高危人群，需要进行严格的随访。