中药联合米非司酮及甲氨蝶呤治疗异位妊娠临床疗效的Meta析

肖艳菲，郑文兰*，文晓敏

（1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550001；2.贵州中医药大学第一附属医院，贵州 贵阳 550001）

异位妊娠是指受精卵在子宫体腔以外着床，其中以输卵管妊娠最常见，占95%左右 ，该病是妇产科常见急腹症之一，早期妊娠妇女中的发病率约为2%～3%，且呈逐年增加趋势。随着诊疗技术的不断发展，大部分异位妊娠患者在未破损前就能得到及时诊断，为药物保守治疗提供了条件。近年来，药物保守治疗在临床应用广泛，但治疗方法多样，且缺乏大样本研究统计数据。本文采用Meta分析方法，比较分析中西医结合三联疗法与西药二联疗法治疗异位妊娠的临床疗效及安全性差异，以期为临床药物保守治疗方案的选择提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

（1）研究设计：随机对照实验（无论是否采用盲法或进行分配隐藏），且治疗组和对照组病例数均≥30例。

（2）研究对象：临床诊断为异位妊娠的患者，且符合药物保守治疗的指征。

（3）干预措施：治疗组三联疗法，中药给药途径为口服，西药给药途径无限制；对照组采用二联疗法。

（4）结局指标：包括总有效率、输卵管通畅率、不良反应事件发生率。总有效率=治愈率+有效率。输卵管通畅标准：双侧通畅或单侧通畅。不良反应发生率（不良反应主要包括：胃肠道反应、口腔溃疡、骨髓抑制、肝功能损害、白细胞计数下降等）。

（5）语种为中文或英文。

1.2 资料提取

明确纳入数据类型后设计数据提取表。由两名评价员独立进行资料提取，如有分歧，由第三位评价员进行协助解决。资料提取内容包括：①一般信息：文献题目、作者、发表年份、及文献出处；②研究方法，包括是否采用随机、分配隐藏、盲法，有无失访或退出及统计学处理方法等；③受试对象相关数据，包括病例数、失访或退出人数、血β-HCG；④干预措施，即三联疗法和二联疗法；⑤随访对象结局指标的发生例数。

1.3 统计学方法

采用Review Manager5.3统计软件和Stata 12.0统计软件进行Meta分析。先对纳入研究进行异质性检验，计数资料采用比值比（odds ratio OR）进行评估，计量资料采用标准化均数差（standardized mean difference, SMD）评估，同时计算95%的可信区间（95%CI）；用I2值判断纳入研究的异质性，P＜0.05有统计学意义。若各研究间异质性无统计学意义（P≥0.1，I2＜50%），采用固定效应模型（Fixe effect model）；若各研究间异质性有统计学意义（P＜0.1，I2＞50%），选择随机效应模型（Random effect model）。对于存在实质性异质性的，分析产生异质性的来源，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析，对无临床异质性而有统计学异质性的研究，采用随机效应模型进行meta分析。如果两组间的异质性过大或者无法寻找数据来源时，采用敏感性分析进行评估。

2 结 果

2.1 纳入文献特征与质量评价

纳入文献特征：初检文献873篇，评价者通过文献管理软件剔重，经仔细阅读文题、摘要、全文后，最终纳入30篇随机对照研究文献[1-25]，共计2904例患者，所有文献治疗组干预措施均为三联疗法，对照组均为二联疗法。（纳入文献特征见表1）。随机对照试验，均采用随机分组设计。有6项研究描述了随机方法。有4项研究进行了随访，但绝大部分研究未提及随机方法、失访或退出。所有纳入文献均未提及分配隐藏方案、是否盲法以及是否进行意向性治疗（ITT），故不能排除选择性偏倚和测量偏倚风险。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率

共纳入项研究30[1-25]。异质性检验显示各研究间无统计学异质性（P=0.88,I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，三联疗法治疗组总有效率93.55%，明显高于二联疗法对照组77.55%，差异有统计学意义（OR=4.40,9 5%CI[3.44,5.62],P＜0.00001）。

表1 纳入文献特征

2.2.2 输卵管通畅率

共纳入4项研究[8,11,24,26]。异质性检验显示各研究间无统计学异质性（P=0.58，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，三联疗法治疗组与二联疗法治疗组在输卵管通畅率情况比较（85.85%vs62.75%），差异有统计学意义(OR=3.58,95%CI[2.19,5.83],P＜0.00001]）。

2.2.3 不良反应发生率

共纳入16项研究[2,4,5,11,13-15,16,17,18-21,23-26]。异质性检验显示各研究间无统计学异质性（P=0.62,I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，三联疗法治疗组不良反应发生率为19.22%，明显低于二联疗法对照组30.28%，差异有统计学意(OR=0.44,95%CI[0.34,0.56],P＜0.00001)。

2.2.4 敏感性分析

分别在固定效应模型和随机效应模型条件下计算各结局指标的合并OR值和95%CI；固定效应模型：总有效率OR值为4.40，95%CI（3.44,5.62）；输卵管通畅率OR值为3.58，95%CI（2.19,5.83）；不良反应发生率OR值为0.44，95%CI（0.34,0.56）；随机效应模型：总有效率OR值为4.13，95%CI（3.21,5.31）；输卵管通畅率OR值为3.57，95%CI（2.19,5.83）；不良反应发生率OR值为0.44，95%CI（0.34,0.56）；结果显示结局指标无本质的改变，说明Meta分析的结果较为稳健可靠。

3 讨 论

中医认为异位妊娠的病机是血瘀少腹，其治则是活血化瘀、杀胚消癥。本研究纳入的文献所用中药方主要是在宫外孕Ⅱ号方基础上加味，主要药物有：丹参、赤芍、桃仁、三棱、莪术、天花粉、蜈蚣、紫草等，方中丹参、赤芍、桃仁、三棱、莪术具有化瘀消癥之功，天花粉、蜈蚣、紫草有破血、杀胚之效。郑文兰[27]等研究认为，以上中药可使孕鼠妊娠滋养细胞数量减少，细胞超微破坏、体积变小，炎细胞浸润，胚囊的正常组织结构消失，β-HCG分泌减少，妊娠不能维持，加之局部炎性细胞浸润，导致胚胎组织发育停止并消亡。现代药理研究提示活血化瘀药物对血液流动和血管病理性变化，以及组织纤维化有多重功效，松解粘连、疏通瘀滞，输卵管腔纤维化得到改善，使毛细血管的通透性降低，组织渗出水肿、局部营养和微循环得到改善。故中西医结合三联疗法具有杀胚疗效佳，不良反应发生率低，输卵管通畅率高等优势。

综上所述，中西医结合三联疗法较西医二疗法疗效显著，但受纳入研究质量和样本量所限，且中药组方及剂量等方面存在较大差异，这些都直接影响了结论的客观性和准确性。因此，我们仍需更多大样本、严格分配隐藏、正确随机分组、尽可能采用盲法收集试验数据、注意不良反应的标准化监测和报告的临床对照试验证实。