基于数据挖掘的中医药治疗儿童哮喘发作期用药规律分析＊

倪 萍 ，杨勤军 ，杨 程 ，张星星 ，韩明向 ，李泽庚 ，3＊＊

（1. 安徽中医药大学 合肥 230031；2. 安徽省中医药科学院中医呼吸病防治研究所 合肥 230031；3. 安徽中医药大学第一附属医院 合肥 230031）

支气管哮喘（Bronchial Asthma）是一种以嗜酸性粒细胞和肥大细胞共同参与的慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作的咳嗽、胸闷、气促、喘息等症状，可伴有可逆性呼吸气流受限[1]。哮喘临床上可见于任何年龄段，但由于儿童群体呼吸及免疫系统发育尚不完善，儿童哮喘临床发病率较高，并具有病程长、病情反复、迁延不愈等特点，给儿童健康发育带来了严重影响[2]。目前西医治疗主要采用糖皮质激素，但易反复发作，且长期应用会导致全身严重不良反应[3]。而中医通过辨证论治，在儿童哮喘治疗中展现了独特的疗效及优势。

数据挖掘（Data Mining）是通过对大数据进行分析、提炼与分类，发现其隐含的规则或规律，是临床用于处理中医药数据间复杂特殊关系的常用总结用药经验方法[4]。目前中医药治疗儿童哮喘中医研究文献主要集中在个案报道、专家经验总结等方面，尚缺乏系统整理。为揭示中医药治疗儿童哮喘的组方规律，本研究广泛搜集已公开发行的相关期刊文献，通过频次统计、关联规则分析、聚类分析、科学客观地探究中医药治疗儿童哮喘的用药特点及组方规律，以期为儿童哮喘的临床合理遣方用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于中国知网数据库、万方数据服务平台、维普数据库、中国生物医学文献数据库等，检索年限为1988年1月-2018年12月。以“儿童哮喘”OR“小儿支气管哮喘”OR“小儿哮病”OR“小儿喘证”AND“中医”为主题词，分别检索数据库中近30 年所有与中医相关的儿童哮喘文献，其中知网2229 篇、万方419 篇、维普138篇、中国生物医学文献库244篇。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》（2016 年版）[5]、中医诊断标准参照《小儿哮喘中医诊疗指南》（2008年版）[6]。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：①所选文献均为近30 年（1988/01－2018/12）运用中医药治疗儿童支气管哮喘的专家经验或临床研究；②所选文献中患儿均符合支气管哮喘诊断，且病情分期包含发作期；③所选文献明确提及治疗有效，且方药组成完备，服用方法为中药内服；④同一文献中出现不同证候处方，按辨证论治原则分别录入。

排除标准：①合并其他疾病或合并其他用药的文献；②疾病诊断不明且病情分期不清的文献；③用药后症状未改善者；④方药组成不全的文献；⑤服用方法非中药内服的文献；⑥实验、综述、科普文献。

1.4 资料整理

1.4.1 文献筛选与数据提取

严格根据纳入、排除标准，进行文献检索与筛选,最终得到779条有效数据。提取文献中的方药信息录入Excel 表，建立儿童哮喘发作期方药数据库。

1.4.2 方药数据规范化

根据《中药大辞典》[7]和全国高等中医药院校“十一五”规划教材《中药学》[8]对文献中的中药名称进行规范化处理，如“山萸肉”规范为“山茱萸”；“蝉衣”规范为“蝉蜕”。并将常用药物信息按二分类变量进行记录，便于统计运算。

1.5 数据分析与挖掘

1.5.1 频次统计分析

运用Excel 2016 中的数据透视功能对证型、药物及其性味、归经的频次、频率进行统计。

1.5.2 关联规则分析

关联规则是从项集之间挖掘出有意义的关联，并寻找数据集中项之间的联系的一种算法[9]，其中支持度表示组合出现的频率，置信度表示当前项出现时后项同时出现的概率，主要用于反映关联规则的可信程度[10]，提升度用于衡量前后项关联程度紧密性，提升度越远离提示关联越紧密[11]。

1.5.3 系统聚类分析

系统聚类是根据药物特征进行归类，以树状图形式来量化药物之间的距离，从而找出客观存在的类别[12]，解读时按“距离”将中药归类，同时对所得集合同质性进行评定，越短的“距离”内相聚，二者间关系更紧密[13]。

2 结果

2.1 频数统计

2.1.1 证型频次分布

本研究根据小儿哮喘中医诊疗指南，将779 首治疗儿童哮喘发作期处方归纳为以下四个常见证型。其中，热性哮喘证分布最多，见表1。

2.1.2 高频药物频次分布

779 首治疗儿童哮喘发作期处方中共涉及中药259味，频次较高的药物分别为麻黄、苦杏仁、甘草、地龙、半夏、紫苏子等，本研究选取频数≥45 次的常用药物进行分析，见表2。

表1 儿童哮喘发作期处方证型分布

表2 儿童哮喘发作期处方高频次药物分布（n≥45）

表3 儿童哮喘发作期处方常用中药功效分布

2.1.3 药物种类分布及常用药物

所涉及259 味药物按功效可分为19 类，前5 位及其代表药物分别如下：化痰止咳平喘类：苦杏仁、半夏、紫苏子、桑白皮、葶苈子、款冬花；解表类：麻黄、细辛、蝉蜕、桂枝、防风、生姜；补虚类：甘草、黄芪、白芍、炙甘草、白术、麦冬；清热类：黄芩、石膏、射干、鱼腥草、金银花、连翘；平肝熄风类：地龙、僵蚕、钩藤、全蝎、代赭石、牡蛎，见表3。

2.1.4 药物性味、归经频数分布

涉及的259 味药物性味、归经分布如下：四气以温、寒、平为主，五味以苦、辛、甘为主，见表4；药物归经以归肺、脾、胃、心、肝为主，见表5。

2.2 关联规则分布

参数设置为支持度≥15%，置性度≥70%，运用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori模版对儿童支气管哮喘发作期处方药物进行关联规则分析，得到二项关联规则26 条，三项关联规则40 条，四项关联规则12 条.除二项关联规则里麻黄→陈皮提升度＜1，其余关联规则提升度均＞1。本研究按置信度大小分别列出以下规则，见表6-表8.

表4 儿童哮喘发作期处方药物性味频数分布

表5 儿童哮喘发作期处方药物归经频数分布

2.3 系统聚类分析

采用 IBM SPSS Statistics 22 中的 Ochiai 算法，对常用40 味中药进行聚类分析，生成冰柱图（图1）和树状图（图2）。结合中医专业知识，选择群集数为10，距离值为18 时，将功效相同或相近的药物聚为同一类。见表9。

3 讨论

哮喘属中医学“咳嗽”、“哮病”、“喘证”等范畴。金元时代朱丹溪首次提出“哮喘”病名，指出“哮喘专主于痰”，夙痰伏肺乃哮喘发作基本病机[14]。小儿哮喘为肺气上逆、引动伏痰，痰气搏结，阻塞气道，内外合因而致病。外因责之于寒温失调，感受外邪，饮食、情志失调等。内因责之于肺、脾、肾三脏功能不足，痰饮内伏。“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”，在治“痰”同时，应注意顾护肺脾，标本同治[15]。

表6 儿童哮喘发作期处方用药二项关联规则

表7 儿童哮喘发作期处方用药三项关联规则

表8 儿童哮喘发作期处方用药四项关联规则

图1 儿童哮喘发作期核心药物聚类冰柱图

图2 儿童哮喘发作期核心药物聚类树状图

表9 儿童哮喘发作期核心药物聚类分析树状图中药分类

儿童哮喘发作期按证候特点可分为寒性哮喘、热性哮喘、外寒内热、肺实肾虚四个证型。本研究发现，证型分布上热哮（54.57%）出现频率远高于其他证型，其次为寒哮（20.21%），表明热邪是导致儿童哮喘急性发作的关键病理因素，病因责之于小儿为纯阳之体，易从热化，又外感风热，或风寒化热，或素体阴虚，灼津为痰，痰热搏结，阻塞气道，发为热性哮喘。若是外感风寒，内伤生冷，或素体阳虚、寒痰内伏者，则发为寒性哮喘。临床当重辨寒热，寒哮予温肺散寒、化痰定喘；热哮予清肺涤痰、平喘止咳[16]。高频药物使用规律也以化痰止咳平喘类（32.83%）、解表类（16.3%）、补虚类（16.14%）、清热类（11.43）、平肝熄风类（7.76%）为主，这与儿童哮喘发作期病因病机保持一致。药物性味配伍规律为苦温、苦寒燥湿化痰，辛温宣肺祛邪，辛开苦降调节气机升降；归经亦体现了肺脾同调思想。由表2 可知，麻黄（602 次）、苦杏仁（517 次）、甘草（428 次）在儿童哮喘发作中使用频率最高。麻黄，辛温散寒，主入肺经，善于宣通肺气以平喘；杏仁苦温润降，亦入肺经，降肺气通梳利而止咳平喘；甘草甘平，归心、肺、脾、胃经，具有补气、化痰、缓急、解毒、调和诸药的作用，故临床应用广泛。现代研究表明，麻黄可通过舒张支气管平滑肌从而发挥平喘作用[17]，其有效成分生物碱及多糖均为平喘主要物质，通过作用于支气管上皮细胞而抑制炎症反应[18]；苦杏仁其有效成分苦杏仁苷能对呼吸中枢产生抑制作用[19]，其分解后产生的氢氰酸具有镇咳平喘，润肺祛痰的作用[20]。甘草及其组分甘草甜素、甘草甙具有抗炎抗感染、抗变态反应、镇咳、解痉等作用[21]，能通过减轻气道高反应性、调节免疫失调等途径来控制哮喘急性发作。

高频药物分析结果中，除解表、止咳平喘、补益药外，尚有针对以咳嗽迁延不愈、寒热象不显为特征的咳嗽变异型哮喘的临床经验用药，配伍黄芩、五味子、蝉蜕，可清热燥湿、敛肺止咳、疏散风热。黄芩味苦燥湿，性寒清热，清热燥湿之中，尤善清泄肺火，亦能消痰利气定喘。现代研究发现，黄芩其活性成分黄酮类化合物，具有良好的抗炎、抗过敏作用，可通过阻断炎症通路，改善哮喘临床症状[22]。五味子味酸收敛，味甘补益，能上敛肺气而止咳，下滋肾阴而涩精，为治疗久咳虚喘之要药。现代研究发现，五味子可通过扩张气道，减轻气道高反应，缓解因气道持续性痉挛引起的顽固咳嗽。五味子其有效成分五味子醇甲具有增强抗炎和免疫调节功能，能显著改善实验小鼠免疫力低下情况[23]。同时五味子粗多糖可通过维持肥大细胞稳定，从而有效改善气道炎症现象[24]。蝉蜕味甘，性寒，长于疏散肺经风热以宣肺利咽[25]。现代研究也证实蝉蜕可通过减轻支气管平滑肌痉挛来起到镇咳的作用[26]。

二项关联规则里可以看出麻黄、苦杏仁组成了最基本药对，二药同入肺经，一宣一降，共达宣降肺气，条畅气机，宣肺平喘之功。二项关联规则里还需注意地龙、僵蚕的联合运用，这与前面研究所得平肝熄风药为治疗儿童哮喘发作期高频用药的结论一致。具体机制为：小儿“肝常有余”，邪热炽盛，扰动肝风，风邪袭表入里，内伏于络脉，与哮喘日久形成的暗瘀相互搏结，气机升降不利，发为哮喘。可见“久病入络、风邪内伏”是哮喘发作的关键病理机制，风邪非浮于肺卫之表而内伏于肺络，传统疏风解表之法收效甚微，选地龙、僵蚕二药伍用，可疏散上焦风热，又俱为虫药，善于入络，用于哮喘久病不愈，效如桴鼓[27]。国医大师朱良春教授善于将地龙、僵蚕组成药对，取二者合用奏化痰平喘通络之效，临床常用于痰热咳嗽，过敏性哮喘[28]。现代研究也表明，地龙、僵蚕联用具有抗炎抗变态反应、舒张支气管平滑肌、免疫调节作用，在顽固性哮喘中起到积极预防及治疗作用[29]。三项关联规则、四项关联规则与二项关联规则具有一致性，主要在麻黄、杏仁基础上根据病情特点选择配伍紫苏子、半夏、黄芩、桑白皮、五味子等化痰止咳平喘药，在对症治疗同时又可协同增效。其中，需要注意麻黄、杏仁、甘草的药对配伍，此为三拗汤的组成，麻黄发汗散寒，宣肺平喘，发中有收；杏仁宣降肺气，止咳化痰，散中有涩；甘草调和诸药，协同麻、杏利气祛痰，三药相伍，共奏疏风宣肺、止咳平喘之功。现代研究发现，三拗汤可通过参与炎症反应（IL-4、IL-6 等）、细胞凋亡[30]；减少气管上皮细胞上EOS 募集[31]；抑制树突细胞成熟及分化，调节Th1/Th2、Treg/Th17 平衡；调节前列腺素、白三烯等内源性物质代谢等途径来治疗哮喘[32]。

聚类分析从整体上体现了化痰平喘、温肺、清肺、补虚、解痉、祛瘀6 种治法。C1 组成：紫苏子、白芥子、莱菔子，构成三子养亲汤，为临床痰壅气逆食滞常用方，方中紫苏子降气消痰，止咳平喘；白芥子温肺化痰、利气畅膈；莱菔子消食导滞、降气祛痰，三药合用共奏温肺化痰，降气消食之功。杨昆等[33]研究发现三子养亲汤可通过降低哮喘模型大鼠IL-5、GATA-3 含量，升高IFN-γ、IL-2、T-bel 水平，调节Th1/Th2 失衡，从而控制哮喘发作。C2 组成：射干、紫菀、款冬花，三药为射干麻黄汤组成部分，可宣肺消痰、降气止咳，用于痰饮郁结、气逆喘咳证。C3组成：半夏、白芍、桂枝、干姜、五味子、细辛、炙甘草，为小青龙汤组成，主治外感风寒，寒饮内停之证。素有痰饮，肺脾本虚，半夏、桂枝、干姜、五味子、细辛等辛温之品易耗气伤津，伍以酸甘之五味子敛肺止咳、芍药和营养血，令散中有收，肺气开合有度，增强止咳平喘之功，又可防诸药温燥伤津之过。范荣荣等[34]发现小青龙汤有效成分（槲皮素、山柰酚）可通过NF-κB关键通路抑制炎症反应，调节气道重塑，扩张支气管平滑肌，从而发挥治疗哮喘的作用。C4 组成：化橘红、川贝母。二者为贝母瓜蒌散中成分，可润肺清热、理气化痰，用于燥痰咳嗽。C5组成：陈皮、茯苓、黄芪、白术、防风、麦冬，为玉屏风散加陈皮、茯苓理气健脾，麦冬益胃生津之品，寓培土生金之义，健脾而化痰，益肺而平喘，治标固本。何炜等[35]研究发现玉屏风散可通过提高哮喘小鼠IL-10 水平，降低VCAM-1 表达，参加免疫调节来缓解哮喘急性发作。C6 组成：桔梗、前胡、浙贝母，三药合用可清热化痰、宣肺止咳。C7 组成：百部、僵蚕、蝉蜕、地龙，其中百部润肺下气止咳，僵蚕、蝉蜕、地龙祛风解痉通络，体现了顽固性哮喘从风论治的特点[36]。国医大师晁恩祥[37]认为哮喘发作基本病机为风扰痰阻、气道挛急，善用＂风药＂，取其通畅走窜、善于捜风剔邪之性，于因内外风邪侵袭导致的哮喘治疗中可收获良效。现代研究也发现虫类药物治疗哮喘的机制主要集中在抗炎、抑菌、促进支气管舒张及改善肺功能等方面[38]。C8 组成：丹参、桃仁，二药合用活血化瘀，止咳平喘。唐容川《血证论》云:“内有瘀血，气道阻塞，不得升降而喘。”可见瘀血为儿童哮喘病理转变的重要因素。现代研究也证实活血化瘀药具有抗炎抗过敏，缓解支气管平滑肌痉挛及改善血液循环的作用，可提高和巩固支气管哮喘的临床疗效[39]。C9 组成：葶苈子、瓜蒌、鱼腥草，三药合用清热涤痰、泄肺平喘，多用于肺热咳嗽、痰热咳喘。C10组成：麻黄、苦杏仁、石膏、桑白皮、白果、黄芩、甘草，为麻杏石甘汤合定喘汤化裁而成，奏宣肺平喘、清热化痰之效，主治外感风寒，痰热壅肺，咳逆气急证。

综上，通过对近30年与中医相关的儿童哮喘文献全面地挖掘分析，相较于现已报道的专家经验或临床个案总结，本研究具有时间跨度长、涉及范围广、临床样本量大的特点，其归纳出的结论更具客观性及可靠性，对传承中医药基础理论、指导临床实践都有现实意义。通过频数分布、关联聚类分析可以得出儿童哮喘发作期各类药物的使用规律，本文分别从中药功效、方剂组成、现代药理研究三个方面对相关药物进行分析论证，观点更具新颖性及合理性。基于数据挖掘，本研究总结出中医药治疗儿童哮喘发作期的主要治法为化痰平喘、温肺化饮、清肺止咳、补益肺脾，此外提出咳嗽变异型哮喘的临床用药经验（黄芩、五味子、蝉蜕）以及针对顽固性哮喘需从伏风（地龙、僵蚕）、暗瘀（丹参、桃仁）论治的特征，为临床儿童哮喘的辨治组方及进一步的科学研究提供更多的借鉴和参考。