破血逐瘀法治疗脑出血超早期临床疗效和安全性评价

梁仔 江庆炎 肖刘福 苏观利 陈璞

脑血管病是全球排名第1 位的致残原因和第2位的致死原因，其中脑出血约占急性脑血管病的30%，起病急骤，病情危重，急性病死率约30%～40%，而存活者中残疾率为70%～80%，且约40%为重残[1-2]。积极有效的早期治疗对最大限度地降低病死率和致残率至关重要，中医药治疗脑出血急性期疗效肯定，对降低死亡率和致残率起着不可忽视的作用。自“七五”计划攻关以来，国家八五公关课题组把破血逐瘀作为急性脑出血的主要治法之一，结果均显示了一定的有效性，有效降低了急性脑出血的病死率及致残率[3]。近年来，破血逐瘀疗法在治疗急性期脑出血的大量临床实践中得到广泛运用，但目前学界对活血化瘀药物治疗急性脑出血的时机仍存在较大争议[4]。尤其是对于在急性脑出血的超早期（24 h 以前），活血化瘀药物的应用是否安全仍未达成共识。本研究对超急性期应用破血化瘀药治疗脑出血的有效性、安全性进行了初步研究，现将结果报道如下。

资料与方法

一、一般资料

本研究纳入2019 年1 月至2020 年6 月廉江市人民医院脑卒中科收治80 例急性脑出血患者，随机分为观察组和对照组，每组40 例。随机方案和药品设盲由廉江市人民医院临床试验方法学团队负责执行。纳入标准：（1）诊断标准符合1995 年中国全国第四届脑血管病学术会议修订的标准，即多有高血压病史，经CT 脑扫描证实为急性脑出血，且未达到手术指征；（2）年龄18～70 岁；（3）无脑疝；（4）发病时间在6 h 内；（5）GCS 评分≥6 分；（6）签署知情同意书。排除标准：（1）经检查证实脑出血由脑肿瘤、脑外伤、血液病、脑血管畸形（先天异常）或动脉瘤等引起；（2）发病前1 个月内有新发脑梗死、心肌梗死和下肢动脉血栓者；（3）发病时有严重消化道出血，需禁食和胃肠减压不宜口服中药者；（4）发病后24 h 内进展达到急诊手术指征者；（5）患者伴有严重的心、肝肾功能损害；（6）不能耐受中药，过敏体质；（7）发病初期即表现为严重脑疝患者；（8）依从性较差者。脱落标准：（1）纳入病例发生严重不良事件、不良反应以及出现并发症不宜继续接受试验的病例；（2）受试者依从性差，观察中自然脱落、失访，未完成临床试验全程观察的病例；（3）无明确原因，签署知情同意书后受试者自行要求撤回知情同意书退出研究者；（4）资料不全影响疗效和安全性判定者。

本研究已经本院医学伦理委员会审核通过（批号：廉人医务字[2018]43 号）。

二、治疗方案

所有纳入研究的患者除下述差异性治疗措施外，其他治疗方案均参照出血性脑卒中诊疗原则进行。差异性治疗方案如下：

观察组：一般西医治疗+中药（原方）口服，每次1 剂，每日2 次，服用2 周。中药原方组成：水蛭、虻虫、生大黄、生蒲黄、瓜蒌、三七、龟板胶、石菖蒲。方解：破血化瘀，泄热醒神，豁痰开窍。方中用水蛭、虻虫为破血化瘀的主药，目的在于化除五邪邪毒（瘀、痰、热、风、浊毒），方中用生大黄、石菖蒲泄热醒神，辅以生蒲黄、瓜蒌豁痰开窍，方中用三七活血而不止血，末以龟板胶契合“髓虚毒损”病机，填精补髓。全方共奏破血化瘀、填精补髓、泄热醒神，豁痰开窍功效。

对照组：一般西医治疗+中药安慰剂（原方安慰剂）。一般西医治疗：即基础治疗，包括一般治疗（生命体征检测和维持、以氨甲环酸等止血药物使用、电解质和酸碱稳定维持、神经营养药物等）及对症治疗，治疗方案均遵循《中国脑血管病指南》。

三、疗效评价标准

1.首要研究指标：（1）在发病入院时、发病后24 h 及第3、7、14 天各复查1 次头颅CT，评估血肿大小，以及发病24 h 内血肿扩大率；（2）不良发应发生率；（3）14 d 内患者的病死率；（4）90 d 随访的致残率[改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRs）标准]。

2.次要研究指标：（1）意识评估（GCS 评分）：入院时、治疗后24 h、治疗后7 d；（2）神经功能缺损评估[美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）][5]：入院时、治疗后24 h、治疗后7 d；（3）生活能力评估[Barthel 指数（Barthel index，BI）][6]：治疗后第90 天；（4）社会功能活动问卷（functional activities questionnaire，FAQ）[7]：治疗后第90 天。

3.炎症指标：患者治疗前及治疗后第3、10 天时收集血清样本，通过酶联免疫吸附实验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定样本中肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的水平。

四、统计学分析

采用EpiDatal6.0 软件包建立数据库，采用SPSS20.0 软件进行数据统计分析。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示，组间比较采用t 检验。检验水准α=0.05，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

2 组患者的性别构成比、年龄、发病时间、入组时血肿量、GCS 和NIHSS 评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有较好的可比性。观察组和对照组患者的血肿扩大率、不良反应发生率、14 d 内病死率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），超急性期应用破血逐瘀药未明显增加安全风险。与对照组比较，观察组患者治疗后第7 天时GCS 评分更高，NIHSS 评分更低，差异有统计学意义（P＜0.05），即患者的意识和神经功能恢复较对对照组更好。治疗后第90 天时，观察组患者BI 指数高于对照组、FAQ 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组患者的临床预后更好。2 组患者治疗前的炎症指标TNF-α 和IL-1β 对比，差异均无统计学意义（P＞0.05），但观察组患者在水肿高峰期（第3 天）和高峰期后（第10天）TNF-α 和IL-1β 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），即患者的炎症水平被更加有效控制。具体信息见表1。

讨论

破血逐瘀疗法在治疗急性期脑卒中的大量临床实践中得到广泛运用，体现了一定的优势[8-9]。但是，目前对活血化瘀药物治疗急性脑出血的时机仍存在较大争议，尤其是在急性脑出血的超早期（24 h 以前）应用活血化瘀药物是否安全仍未达成共识，而且缺乏高质量的大规模临床试验研究。考虑到大多数活血化瘀药物有抗血小板聚集、抗凝血酶等作用，很多医家开始慎重使用活血化瘀药物。赵芳芳等[9]提出24 h 后使用活血化瘀药物可能更安全。近年来，随着中医药基础研究的进步，已有研究提示超早期使用活血化瘀药物可以减轻脑水肿、促进血肿吸收、改善神经功能，并从一系列的分子、蛋白等微观水平证明其治疗作用[10-12]。另外也有临床研究提示超早期使用活血化瘀药物治疗可能是有效和安全的[13]。由此可见，急性脑出血应用破血逐瘀药治疗是行之有效的方法。然而目前的相关临床研究集中在出血稳定（0～24 h）后，而超急性期（发病6 h 内）应用破血逐瘀药的有效性、安全性研究鲜有报道。

本研究对超早期患者给予西医治疗基础上补充破血逐瘀药治疗，患者获得较好的疗效改善，主要表现在意识和神经功能恢复加快，并且预后指标（致残率、生活自理能力和社会功能活动能力）均有较大改善，患者在水肿高峰期时的炎症反应更轻，且水肿高峰期后炎症指标下降更快。同时，本研究发现，补充破血逐瘀药治疗后，患者的血肿扩大发生率、不良反应发生率、14 d 内病死率均未见明显增加，说明破血逐瘀药治疗超早期急性脑出血时无显著性的安全风险。查阅关于破血逐瘀药在脑出血中的疗效报道，张锐等[14]指出脑出血超急性期（与本研究一致，均为纳入发病6 h 内的急性脑出血患者）使用破血逐瘀药可能是安全的，与对照组比较，并未明显影响患者的活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原与D-二聚体水平。钟建斌等[15]研究指出，破血逐瘀联合依达拉奉治疗急性高血压脑出血能够促进血肿吸收，显著抑制炎症因子，改善神经功能，对发病72 h 以内的患者均有一定的效益。虽然本研究患者在使用破血逐瘀进行治疗期间出现的不良反应和并发症与对照组比较差异无统计学意义，但是夏章勇等[16]的研究指出该治疗方案具有潜在引发胸闷、心慌、甚至心肌梗死的可能性。在早期急性脑出血治疗期间，患者往往意识不佳，难以通过患者的表诉获知心慌、胸闷、胸痛等症状的发生，因此要求医护人员更加注意心电监护的变化和患者躁动情况下对心电异常的识别，必要时应求助心内科医师协助诊断。本研究尚未将患者治疗期间药物相关性心电异常纳入比较，但后续数据已经提示破血逐瘀药物与异常心电发生率增加有潜在关系，笔者将在完善研究结果后进行报道。

表1 患者的一般资料和各项临床指标比较

综上所述，脑出血患者超早期应用破血逐瘀法治疗不会明显增加安全风险，并且有助于控制炎症反应、改善意识和神经功能恢复，提高了患者的临床预后。本研究进一步丰富了破血逐瘀法对脑出血患者的临床效益，但目前就安全性问题仍需要进一步研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突