血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的临床特点和预后分析

于 慧，杜玉薪，李 玲，付晓瑞，孙振昌，张明智

郑州大学第一附属医院肿瘤科 郑州 450052

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL)来源于表达CXCL13、CD10和PD-1的T滤泡辅助细胞，具有独特的临床和病理特征，占外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma, PTCL)的15%～20%，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[1-2]。目前研究[2]提示EBV感染的B细胞可呈递EBV蛋白，进而刺激相应T细胞恶性转化, 与AITL的发病高度相关。AITL患者多有免疫功能激活及缺陷并存，溶血性贫血、循环免疫复合物、类风湿因子和抗血管平滑肌抗体的存在, 证实AITL与自身免疫异常有关[3]。研究[2-4]报道AITL患者的5 a总生存(overall survival,OS)率低于40%，5 a无进展生存(progression-free survival,PFS)率大约20%。国际预后指数(international prognostic index,IPI)和PTCL预后指数(prognostic index for peripheral T-cell lymphoma,PIT)是目前常用的两种非霍奇金淋巴瘤预后评估指标。然而，对于IPI和PIT评分在AITL的应用仍然存在争议。在一系列回顾性分析中，一些临床特征被认为是AITL的重要预后影响因素，如血浆β2微球蛋白含量升高、 贫血、血小板减少和超过1个结外部位或骨髓受累等[2,5-6]。我们回顾性分析了68例AITL患者的临床特征并探讨其预后影响因素。

1 对象与方法

1.1研究对象收集2012 年9 月至2017年7 月在我院就诊的具有完整病理资料、获持续随访的AITL患者68例，均经本院病理科医师审核活检组织标本并明确诊断，均行影像学及骨髓学检查以准确分期。

1.2治疗方案及疗效评价37例采用以蒽环类药物为主的联合化疗方案, 其中CHOP方案(环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松)32例，CHOPE(环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松、依托泊苷)方案5例。31例采用不含蒽环类药物的、以吉西他滨和铂类药物为基础的GDPT方案(吉西他滨、顺铂、地塞米松、沙利度胺)。对39例复发难治患者的治疗还包括ESHAP、GEMOX、EPOCH等方案。2 例接受了2 次和4次二线化疗达到完全缓解后进行自体造血干细胞移植。每2周期评价1次疗效。按照国际淋巴瘤疗效评价标准，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和进展(PD)；客观有效率(ORR)=(CR+PR)例数/总病例数×100%。

1.3观察指标所有患者治疗前均进行血液学、影像学及骨髓穿刺检查。收集患者基本资料(性别和年龄)，体能状态评分(Eastern Cooperative Oncology Group score,ECOG评分) ；实验室生化检查指标有血小板计数、血红蛋白水平、血清乳酸脱氢酶(LDH) 水平、血浆β2 微球蛋白和白蛋白含量；治疗前病情评估包括Ann Arbor分期、IPI及PIT评分。

1.4随访所有患者随访至2018 年9 月。随访时间2～58个月。OS时间指从疾病确诊至患者因为任何原因死亡或随访截止日期的时间。PFS时间为从治疗开始至出现疾病进展或任何原因导致死亡或随访截止日期的时间。

1.5统计学处理应用SPSS 17.0进行统计学分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并行log-rank检验，使用Cox回归模型筛选预后影响因素，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1临床特征患者男46例，女22例；年龄33～85岁，≥60岁39例(57.4%)。初诊时Ann Arbor 分期Ⅰ～Ⅱ期6例，Ⅲ～Ⅳ期62例(91.2%)；ECOG 评分≤1分41例，>1分27 例；出现B症状41例(60.3%)，出现皮疹/瘙痒20例(29.4%)。血清LDH 水平升高40例(58.8%)，血浆β2微球蛋白含量升高(>4.0 mg/L)31例(45.6%)，白蛋白含量降低(<35 g/L)24例(35.3%)，血小板减少(<150×109个/L)20例(29.4%)，贫血(血红蛋白<120 g/L)30例(44.1%)。48例(70.6%)IPI评分>2分，38例(55.9%) PIT评分>2分。68例中，整体治疗后ORR达75.2%，其中CR率为25.8%，PR率为49.4%。

2.2不同临床特征患者生存曲线的比较见表1。年龄≥60岁、有皮疹/瘙痒、血浆β2微球蛋白含量升高、ECOG 评分≤1分、IPI评分>2分和PIT评分>2分的患者预后较差，中位生存期较短(P<0.05)。

2.3AITL预后影响因素的分析根据2.2分析结果及临床经验，我们纳入患者年龄(≥60岁为1，<60岁为2)、皮疹/瘙痒(无为1，有为2)、β2微球蛋白含量(正常为1，升高为2)、ECOG 评分(≤1为1，>1为2)、IPI评分和PIT评分(≤2为1，>2为2)，进行Cox分析。结果(表2、3)显示，β2微球蛋白含量升高、出现皮疹/瘙痒、ECOG>1分是OS的危险因素；年龄≥60岁和ECOG>1分是PFS的危险因素。

表1 不同临床特征患者生存曲线的比较

表3 PFS影响因素的Cox 回归分析结果

3 讨论

AITL是外周T 细胞淋巴瘤独特的亚型，具有高侵袭性。本组结果显示，AITL好发于老年男性，大多数AITL患者就诊时被诊断为晚期 (Ⅲ～Ⅳ期)；发热、全身淋巴结肿大、肝脾肿大、皮肤损伤、贫血等是常见的表现,与以往文献报道相似[2,7-8]。

尽管IPI评分和PIT评分常被用于非霍奇金淋巴瘤的预后危险度分层，但由于AITL独特的病理及临床特征，这两种评分对于AITL的应用仍有争议，目前仍然没有统一的AITL预后分层指标。对AITL 患者治疗前进行准确的预后危险度分层，可以对治疗方案及剂量的选择提供理论依据，从而避免过度治疗及治疗不足带来的不良后果。在本研究中，IPI及PIT评分系统中的LDH升高、Ann Arbor分期对AITL患者OS和PFS的影响没有统计学意义，与Mourad等和Federico等[2，7]的研究结果一致。本研究结果显示，血浆β2微球蛋白含量升高、有皮疹/瘙痒、ECOG评分>1和年龄≥60岁是AITL的预后危险因素，而血浆β2微球蛋白含量和有无皮疹/瘙痒并不是传统IPI或PIT评分系统中的指标。

迄今为止，AITL的一线治疗没有统一的方案，目前临床上仍以蒽环类为主的CHOP 或类CHOP方案为其治疗首选, 但这些方案的治疗结果令人失望[9]。Mourad等[2]研究发现，CHOP 或CHOP类方案治疗后，46%的AITL患者可达到CR，但其中42%出现疾病进展或复发，说明CHOP 或类CHOP方案治疗AITL具有高缓解率、高复发率的特点。一项前瞻性随机对照试验[10]对比了GDPT与标准CHOP方案治疗新诊断的103例PTCL(含23例AITL)的疗效和安全性，结果显示GDPT方案的ORR，2 a PFS率和OS率均优于CHOP。本研究68例AITL中，采用GDPT方案治疗的患者PFS和OS时间均长于CHOP/CHOPE组， 预后更好, 可考虑为AITL的一线治疗方案。

由于AITL的病理及细胞起源特点，患者通常伴有免疫功能异常，而且AITL好发于老年人，所以感染并发症发生率较高，患者往往很难耐受高剂量化疗。虽然免疫调节药物、抗血管生成药物和靶向治疗能有效改善AITL的存活率[11-14]，但上述研究的样本量少，还缺乏大规模的临床研究加以验证。中山大学团队[6]发现，接受环孢素和泼尼松免疫抑制剂联合治疗的AITL患者，其生存状况不劣于单纯化疗的患者，且不良反应较少，患者耐受性较好。Gottardi等[15]报道，1例行造血干细胞移植后复发的AITL患者，经单药沙利度胺(200 mg/d) 治疗后获得了6个月的CR。这些研究提示，当AITL患者存在免疫功能异常时，单纯化疗可能无法获益，免疫调节剂的加入可能可以提高患者耐受性及生存获益，但其明确疗效尚需进一步观察。

综上所述，IPI及PIT 评分目前仍可作为AITL预后判断的重要指标，而有无皮疹/瘙痒症状、血浆β2微球蛋白含量也可作为预后判定的补充。本研究资料为回顾性单中心研究，样本量较小，可能存在一定的偏倚，还需要通过大样本、多中心、前瞻性的临床试验研究，更深入地了解AITL临床特点及预后影响因素，完善预后分层模型，为AITL的治疗选择和预后评估提供理论依据。