重症COPD患者IL-33/ST2比值与血气指标、氧化应激反应程度的相关性分析

尹晶 陈文涛 郁毅刚

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是临床最多见的肺部慢性炎症性疾病，其在吸烟人群中的患病率已达50%以上，是全球致残及致死率较高的疾病之一[1-2]。重症COPD患者多伴有不同程度呼吸衰竭，需采取积极有效的救治手段以提高患者的存活率，故寻找简便、准确、可重复的病情评估指标对此类患者的治疗及最终结局优化等具有重要意义。白介素33（Interleukin-33，IL-33）是白介素-1家族的成员，生长刺激表达基因2 蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）是IL-33 的一种受体，基础研究[3-4]发现IL-33 可通过ST2 激活单核巨噬细胞并扩大炎症反应，且ST2 可能发挥更直接的作用。目前关于IL-33/ST2比值对COPD患者的病情评估价值研究涉及不多，文中以此为切入点探讨本院重症COPD患者的血清IL-33/ST2比值及其与病情相关指标水平的内在联系，旨在为COPD患者的病情评估、治疗指导、结局预测等提供新手段。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月至2019年5月间在本院ICU接受治疗的重症COPD患者90例作为重症COPD组，取同期在本院进行体检的健康志愿者100例作为正常对照组，年龄18～80周岁、各项检查结果均在正常范围内、所有参与实验者均签署知情同意书。纳入标准：①符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）》[5]中对重症COPD的定义，此次因COPD 急性加重入院；②入院前动脉血气分析提示呼吸衰竭；③患者年龄18～80周岁；④本人或直系亲属签署知情同意书。排除标准：①合并哮喘、尘肺、肺癌等其他呼吸系统疾患；②合并肾炎等活动性感染；③长期糖皮质激素服用史；④既往上气道或者肺部手术史。两组资料中重症COPD组中男性49例、女性41例，年龄48～79（64.27±11.53）周岁，体质指数（23.19±3.20）kg/m2；正常对照组中男性54例、女性46例，年龄46～78（64.10±10.96）周岁，体质指数（23.09±3.14）kg/m2。两组间上述基础资料的分布情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。实验经本院伦理委员会商讨后获批。

1.2 IL-33/ST2比值测定

入组即刻（重症COPD患者尚未开始针对性治疗），留取两组研究对象的外周静脉血标本3.0～5.0 mL，分离血清后采用酶联免疫吸附法检测其中IL-33、ST2 的水平，计算IL-33/ST2比值。根据重症COPD组患者IL-33/ST2比值中位数，将该组患者分为高IL-33/ST2比值组、低IL-33/ST2比值组各45例。

1.3 血气指标

入组即刻，留取各组研究对象的桡动脉血标本2.0 mL 左右，使用德国拜耳BJB36Rapidlab248血气分析仪测定血气指标，包括氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、PH。

1.4 氧化应激指标

血清标本同1.2，采用放射免疫法检测其中氧化应激指标水平，包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行数据分析。计数资料以n（%）表示，行χ2检验；计量资料以（）表示，正态分布，组间比较采用t检验。多组间比较采用方差分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组IL-33/ST2比值

重症COPD组患者血清IL-33、ST2 的水平高于正常对照组，IL-33/ST2比值低于正常对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）见表1。

表1 两组研究对象的IL-33/ST2比值比较（±s）Table1 Comparison of IL-33/ST2 ratios between the 2 groups of subjects（±s）

表1 两组研究对象的IL-33/ST2比值比较（±s）Table1 Comparison of IL-33/ST2 ratios between the 2 groups of subjects（±s）

组别重症COPD组正常对照组t 值P 值n 90 100 IL-33（pg/mL）328.45±59.77 145.39±17.22 29.313 0.000 ST2（pg/mL）4.61±0.73 0.94±0.11 49.666 0.000 IL-33/ST2比值71.25±9.64 154.67±21.88 33.366 0.000

2.2 动脉血气指标

高IL-33/ST2比值组、低IL-33/ST2比值患者的PaO2、PH 水平均低于正常对照组，PaCO2水平高于正常对照组；低IL-33/ST2比值患者PaO2、PH 水平进一步低于高IL-33/ST2比值组，PaCO2水平进一步高于高IL-33/ST2比值组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 3组研究对象的动脉血气指标水平比较（±s）Table2 Comparison of arterial blood gas index levels of subjects in 3 group（±s）

表2 3组研究对象的动脉血气指标水平比较（±s）Table2 Comparison of arterial blood gas index levels of subjects in 3 group（±s）

组别低IL-33/ST2比值组高IL-33/ST2比值组正常对照组F 值P 值n 45 45 100 PaO2（mmHg）45.37±6.02 53.21±5.88 99.02±0.71 3501＜0.01 PaCO2（mmHg）62.34±7.22 54.21±6.09 39.77±4.12 295.3＜0.01 PH 7.10±0.23 7.26±0.21 7.39±0.09 49.15＜0.01

2.3 氧化应激指标

高IL-33/ST2比值组、低IL-33/ST2比值患者血清中SOD、CAT 的水平低于正常对照组，ROS、MDA的水平高于正常对照组；差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 3组研究对象的氧化应激指标水平比较（±s）Table3 Comparison of the levels of oxidative stress indicators of subjects in 3 group（±s）

表3 3组研究对象的氧化应激指标水平比较（±s）Table3 Comparison of the levels of oxidative stress indicators of subjects in 3 group（±s）

组别低IL-33/ST2比值组高IL-33/ST2比值组正常对照组F 值P 值n 45 45 100 SOD（U/mL）132.87±16.31 218.46±42.20 452.19±69.34 625.5＜0.01 CAT（μmol/L）5.26±0.62 10.20±1.71 22.76±4.30 532.3＜0.01 ROS（pg/mL）41.27±6.04 30.16±5.49 13.72±1.88 732.1＜0.01 MDA（nmol/mL）5.66±0.71 3.79±0.53 2.18±0.42 693.1＜0.01

2.4 重症COPD患者血清IL-33/ST2比值与动脉血气指标中PaO2、PH 的水平相关性分析

重症COPD患者血清IL-33/ST2比值与动脉血气指标中PaO2、PH 的水平呈正相关，与PaCO2的水平呈负相关；与氧化应激指标中SOD、CAT 的水平呈正相关，与ROS、MDA的水平呈负相关差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 重症COPD患者IL-33/ST2比值与血气指标、氧化应激反应程度的相关性Table4 Correlation of IL-33/ST2 ratio with blood gas index and degree of oxidative stress in patients with severe COPD

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病是临床上的常见病，难治病。在中国，COPD 的死亡率排在第三位，已被纳入重大疾病慢性病管理系统。COPD患者存在明显通气及换气功能异常，随病情加剧患者PaO2水平逐步下降而PaCO2水平明显上升[6-7]。重症COPD患者存在不同程度呼吸衰竭并可致死亡，检测其动脉血气水平是判断患者呼吸功能的简便手段，与病情严重程度间具有良好的相关性[8-9]。同时COPD 由于各种致病因素可导致氧化产物合成增加以及抗氧物合成减少、消耗增加，引起氧化/抗氧化失衡并激发氧化应激反应，与炎症反应协同导致COPD患者气道及肺实质损伤[10-11]。氧化应激反应对炎症的促进机制可能涉及以下几点：①氧化产物减弱中性粒细胞的变形能力并使之在肺微循环中滞留、活化[12]；②氧化产物激活κB、AP=1 等，进一步调节炎症介质释放并促进中性粒细胞在肺内滞留[13]；③氧化产物促进中性粒细胞表面黏附分子表达并进一步释放活性氧及蛋白酶[14]。故COPD患者的血气指标与氧化应激指标会随着疾病的发生与发展而出现改变。

IL-33 是高表达于气管壁内皮细胞的核转录因子之一，其在免疫调节、主动防御、炎症过程中均扮演重要角色，主要通过ST2 调节机体生物效应并激活NF-κB、MAPK 途径[15-16]。有研究[17]指出IL-33 及其受体在呼吸道过敏性疾病的发生发展中扮演重要角色，但关于IL-33 及其受体ST2 的比值与具体呼吸系统疾病严重性的内在联系尚未有明确报道。本研究中重症COPD患者血清IL-33、ST2 水平均较健康人群有了大幅提升，其中ST2 水平提升更显著并最终出现IL-33/ST2比值下降。同时结果显示，随着IL-33/ST2比值下降，PaCO2水平，ROS 及MDA的水平在不断的升高，而PaO2、PH 水平在不断的降低，且相关性分析表明重症COPD患者IL-33/ST2比值与PaO2、PH 的水平呈正相关，与PaCO2的水平呈负相关，可见IL-33/ST2比值与重症COPD患者的血气紊乱程度直接相关、可间接反映疾病严重程度。同时分析发现重症COPD患者IL-33/ST2比值与SOD、CAT 的水平呈正相关，与ROS、MDA的水平呈负相关，说明IL-33/ST2比值与重症COPD患者的氧化应激程度相关。

综上所述，可得出结论：重症COPD患者血清IL-33/ST2比值异常降低，且具体比值与患者血气异常程度、氧化应激反应程度直接相关，是反映患者具体病情的简便、可靠指标，可能在日后临床病情转归、治疗指导方面具有一定价值。