男性强直性脊柱炎患者骨密度与血尿酸水平相关性研究

孙文婷 朱峰 郑丹妮 李艳萍 杨爱娟 胡丽芳 穆闻君 张楠 陶庆文 阎小萍 孔维萍*

1.北京中医药大学，北京 100029 2.中日友好医院中医风湿病科，北京 100029 3.免疫炎性疾病北京市重点实验室，北京 100029

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种主要累及中轴关节的慢性炎性疾病，多发于中青年男性，发病年龄通常在13～30岁。AS在疾病早期即可出现骨密度(bone mineral density，BMD)减低，增加患者脊柱畸形、骨折、神经系统损伤等并发症的风险。血尿酸(serum uric acid，SUA)是体内嘌呤代谢的最终产物，参与机体多种生理及病理过程。SUA过高可导致痛风及尿路结石等多种疾病，而生理水平下，可溶性SUA可以提高机体抗炎及软骨保护作用[1]。多项研究证实，SUA可通过减少破骨细胞数目和活性氧的产生，降低体内氧化应激水平[2-3]，促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化[4]。适当高水平的SUA具有抗骨质疏松作用[5]，SUA水平降低是绝经期妇女腰椎BMD降低的危险因素之一[6]。目前对于AS患者SUA与BMD的关系尚不十分清楚。本研究主要通过多种统计学模型，分析比较男性AS患者BMD与SUA水平，探讨男性AS患者BMD与SUA水平的相关关系。

1 材料和方法

1.1诊断标准

AS诊断标准依据美国风湿病学会1984年修订的AS诊断标准[7]，骨质疏松、骨量减少诊断标准参照世界卫生组织(WHO)推荐的基于DXA测定的诊断标准[8]。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准：符合上述 AS 诊断标准，仅纳入60岁以下男性患者。

1.2.2排除标准：①银屑病、炎症性肠病、反应性关节炎、痛风性关节炎、甲状腺或甲状旁腺疾病、慢性肝病、慢性肾病[肾小球滤过率<90 mL/(min·1.73 m2)]患者；②服用影响尿酸代谢药物的患者；③合并有重度营养不良或有心脑肾造血系统严重损害者；④有嗜酒病史；⑤改良Stoke强直性脊柱炎脊柱评分>60分患者。

1.3观察指标及方法

记录患者年龄、症状首发年龄、病程、身高、体重、体质指数(BMI)、运动情况、AS家族史、Bath AS功能指数(BASFI)、Bath AS活动指数(BASDAI)和Bath AS测量指数(BASMI)。记录腰椎、股骨颈、股骨粗隆的BMD和T值，使用仪器为美国LUNAR公司生产的IDXA型BMD仪，其中腰椎BMD取(L1-4)平均值。记录的实验室检查包括：SUA、血沉(ESR)和C-反应蛋白(CRP)水平。

1.4统计学处理

2 结果

2.1一般资料与基本特征

143例AS患者均来自2013年9月至2018年9月中日友好医院确诊为 AS 的门诊及住院男性患者。平均年龄为(32±10)岁，平均病程(6±5)年，平均SUA浓度为 (337 ±79)mmol/L。入组患者中无达到骨质疏松的诊断标准者。分别按照腰椎、股骨颈、股骨粗隆BMD水平分为正常骨量组(T值≥-1)和骨量减少组(-2.50.05)，具有可比性。

两组间比较结果显示，腰椎、股骨颈、股骨粗隆三个部分中，正常骨量组和骨量减少组在年龄、首发年龄、病程、体重、AS家族史以及各项Bath评分及实验室指标中差异无统计学意义(P>0.05)。BMD与各项指标相关性分析提示腰椎和股骨粗隆BMD与SUA 呈正相关，但分组后两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。身高、腰椎、股骨颈、股骨粗隆BMD比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 腰椎正常骨量与骨量减少AS患者组间各项指标水平比较Table 1 Comparison of indexes between groups of AS patients with normal and low lumbar spine bone mass

注：AS：强直性脊柱炎；SUA：血尿酸；BMI：体质量指数；BMD：骨密度；ESR：血沉；CRP：C反应蛋白；BASDAI：强直性脊柱炎疾病活动性指数；BASFI：强直性脊柱炎功能指数；BASMI：强直性脊柱炎测量指数；正常骨量组与骨量减少组比较，*P<0.05。

2.2SUA与腰椎、股骨颈、股骨粗隆BMD多元线性回归分析

调整BMI、CRP、ESR、病程、首发年龄后，对男性AS患者的SUA与BMD进行多元线性回归分析，SUA水平与腰椎、股骨粗隆的BMD呈正相关(表2)(P<0.05)，股骨颈BMD与SUA无显著的相关性(P>0.05)。

表2 男性AS患者SUA与BMD的多元线性回归分析Table 2 Multiple regression analysis of SUA and BMD in male AS patients

注：模型1调整BMI、CRP：模型2调整BMI、CRP、ESR、病程；模型3调整BMI、CRP、ESR、病程、症状首发年龄。

2.3男性AS患者BMD与SUA的Logistic回归分析

腰椎及股骨粗隆BMD与SUA的Logistic回归分析结果如表3所示。因对股骨颈多元线性回归分析未发现其BMD与SUA具有显著相关性，故未对其做Logistic回归分析。Logistic回归分析结果提示，SUA每降低78 mmol/L发生腰椎和股骨粗隆骨量减少的风险分别升高18%和17%。

2.4预测模型

基于SUA对男性AS患者腰椎和股骨粗隆骨密度的显著性影响，构建列线图预测男性AS患者腰椎及股骨粗隆发生骨量减少的风险(图1)。列线图预测模型的显著性因素包括年龄、BMI、SUA，采用前进法Logistic回归分析，显著性水平为5%。假设一个男性AS患者的年龄为30岁(45分)，BMI为20 kg/m2(80分)，SUA为200 mmol/L(20分)，发生腰椎骨量减少的概率约42%。由此可知，当SUA在生理水平下处于较高值时，可降低AS患者发生腰椎骨量减少的风险。

表3 影响男性AS患者腰椎及股骨粗隆BMD相关因素的Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of related factors affecting lumbar spine and femoral trochanter BMD in male AS patients

注：BMD：骨密度；SUA：血尿酸；ESR：血沉；SD：标准差。

图1 男性AS患者腰椎(A)和股骨粗隆(B)发生骨量减少的风险列线图预测模型注：Points：得分：Age：年龄；BMI：体质量指数；SUA：血尿酸；Total Points：总得分；Risk：骨量减少风险。Fig.1 Risk nomogram prediction model of lumbar spine (A) and femur trochanter (B) low bone mass in male AS patients

3 讨论

AS好发于及脊柱及髋关节，常出现骨量减少及骨质疏松，甚至发生骨质疏松性骨折，导致局部疼痛加重并增加疾病的残疾率和病死率[9]。AS继发骨质疏松的原因主要与制动及免疫炎症造成的骨量丢失有关。炎症因子可以抑制成骨细胞分化并同时可以刺激破骨细胞分化及成熟，造成疾病过程中持续的骨量丢失，从而导致骨量减少或骨质疏松[10]。

在本研究中，我们检测了男性AS患者腰椎、股骨颈、股骨粗隆的BMD，与上述三个部位正常骨量的男性AS患者相比，低骨量组患者的身高、体质量指数均显著低于正常骨量组。多元回归和Logistic回归分析显示AS患者SUA水平与腰椎、股骨粗隆的BMD呈正相关，说明较低水平的SUA会增加腰椎、股骨粗隆骨量减少的发生。因此，我们推测SUA具有反映男性AS患者腰椎及股骨粗隆骨量减少风险的潜力。通过构建预测模型列线图，在已知AS患者年龄、BMI及SUA等显著影响因素的基础上，可预测男性AS患者发生腰椎及股骨粗隆骨量减少的风险。

多项研究发现，生理水平下，可溶性SUA具有骨保护作用[2]，SUA可以抑制骨髓间充质干细胞的脂肪分化，促进其增殖和向成骨细胞分化[11]。SUA可调节胶原诱导的关节炎小鼠促炎细胞因子、趋化因子和促炎标志物的表达，具有抗炎的特性[4]。另外，在生理水平下，SUA的抗氧化特性可能直接参与了骨保护的过程。SUA作为一种重要的内源性抗氧化剂，能螯合金属离子、清除超氧化物、羟基自由基并能阻断强氧化剂过氧硝酸盐的形成[12-13]。SUA的抗氧化作用主要与CBF-alpha-1蛋白上调[14]、Wnt-3a/β-catenin信号通路激活[15]和11β羟基类固醇脱氢酶1型下调[11]相关。在炎症性关节病中，已经观察到抗氧化剂的消耗和氧化应激引起的活性氧增加[16]，进而诱导成骨细胞和骨细胞凋亡，抑制骨化，促进破骨细胞的发生。Ahn等[17]使用SUA在体外刺激破骨细胞后发现，SUA呈剂量依赖性抑制破骨细胞增殖，并减小破骨细胞前体活性氧形成。因此我们推测SUA与AS患者骨密度的相互关联可能与生理水平下SUA的抗炎及抗氧化作用有关。

本研究尚存在一些不足。因本研究为单中心回顾性研究，样本来源具有一定局限性，且样本中的AS患者无达到骨质疏松诊断患者，造成统计结果可能具有一定偏倚。本研究仅纳入了男性AS患者，对于女性AS患者中SUA与BMD是否存在相关性，需要进一步研究。AS具有脊柱韧带可发生骨化的特点，对正位腰椎骨密度的检测结果会造成一定影响，可出现假性增高。未来的研究我们将继续扩大样本量，采用前瞻性、多中心的研究方法，进一步探讨AS患者SUA水平与骨密度的关系。

综上所述，我们的研究评估了男性AS患者SUA与BMD之间的关系，SUA水平与男性AS患者腰椎、股骨粗隆骨密度相关，较低的SUA水平是腰椎和股骨粗隆骨量减少的危险因素。本研究初步发现SUA具有反映男性AS患者腰椎、股骨粗隆部位骨量减少风险的潜力，但仍需高质量的前瞻性研究进一步验证。