度洛西汀和普瑞巴林治疗糖尿病性周围神经病理性疼痛疗效与安全性比较的Meta 分析 *

韩俊萍 田如新 樊碧发 张 毅 潘 杰 刘 莹 赵 莉 王晓星 覃旺军

（中日友好医院1 药学部；3 疼痛科，北京100029；2 苏州大学附属第二医院药剂科，苏州215004）

糖尿病性周围神经病理性疼痛 (diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP) 是由糖尿病或糖尿病前期导致的周围神经病理性疼痛[1]，是一种常见的糖尿病并发症。DPNP 的主要症状以双侧对称性肢体远端疼痛为主要特征，通常在夜间加重，严重影响病人的睡眠和生活质量。

目前缓解DPNP 的主要治疗药物包括三环类抗抑郁药物如阿米替林，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂如度洛西汀，钙通道拮抗剂如普瑞巴林等[2]。目前，美国食品药品监督管理局(food and drug administration, FDA)已批准度洛西汀和普瑞巴林治疗DPNP 的适应证。在临床试验中，度洛西汀和普瑞巴林治疗DPNP 均被证明是安全有效的，但对比这两种药物治疗DPNP 的疗效和安全性的随机对照试验结果不甚一致。因此，本研究拟通过Meta分析，系统评价国内外度洛西汀与普瑞巴林治疗DPNP 的疗效和耐受性，为临床用药提供参考。

方 法

1.检索策略

以Pubmed、Cochrane Library、Embase、知网、万方、维普数据库为检索来源。中文以“度洛西汀”、“普瑞巴林”、“糖尿病痛性神经病变”、“糖尿病性周围神经病理性疼痛”为检索词；英文以“duloxetine”、“pregabalin”、“diabetic peripheral neuropathic pain”作为检索词并同时结合自由词且限定“randomized controlled trial”或“clinical trial”进行检索。检索时间截止至2019 年6 月30 日。

纳入标准：①随机对照临床研究 (randomized controlled trial, RCT)；②明确诊断为DPNP 的病人；③研究内容为度洛西汀与普瑞巴林治疗DPNP 疗效或安全性对比的临床研究；④原始研究有规范的疗效和不良反应评价指标，如疼痛缓解率和不良反应发生率等。

排除标准：①动物实验、体外实验、历史性对照、非随机对照试验、病例分析、回顾性研究和综述性文献等；②原始研究的病人有严重心、肺、肝、肾等重要器官的器质性损害，或有其他重大疾病将影响镇痛药的安全使用者。

2.资料收集与分析

两位研究者独立检索文献并使用统一的提取表提取资料，并进行交叉核对，如遇分歧通过讨论或由第三方评价员协助解决。提取内容包括文献作者、发表年份、干预措施、研究人群例数、研究疗程和治疗指标。采用Cochrane风险偏倚评估工具[3]评价文献质量，评价内容包括随机序列产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚，结果包括低偏倚风险、偏倚风险不清楚和高偏倚风险表达。

3.统计学分析

Meta 分析由软件Rev Man 5.3 版完成，主要评价指标是治疗有效和明显改善的病人例数（疼痛缓解≥30%为治疗有效，疼痛缓解≥50%为明显改善）和不良反应发生率（恶心呕吐及头晕嗜睡等）。计数资料用优势比 (OR)，计量资料用标准化均数差 (MD)，同时计算95%可信区间 (CI)。采用卡方检验（检验水准：0.05）判断各纳入研究结果间的异质性，若P ＞ 0.05，I2≤50%，采用固定效应模型，反之，则采用随机效应模型进行分析。

结 果

1.文献检索结果

初检出62 篇相关文献，通过阅读标题、摘要和全文后，排除非随机对照试验和重复研究等，最终共有6 篇文献[4～9]纳入研究，共计1 929 例病人，文献筛选流程见图1。

2.纳入研究的基本特征和质量评价

纳入随机对照临床试验的一般情况见表1。对纳入的研究进行偏倚风险评估，其中3 项研究[5,6,8]报道了随机序列的产生，2 项研究[6,8]说明了分配隐藏的具体方法，3 项研究[5,6,8]对研究者和受试者施盲，6 项研究[4～9]的结局无缺失数据或缺失不足以影响干预的效应，因此均判断为低风险（见表2）。

3.疗效分析

图1 文献筛选流程及结果Fig. 1 Flow diagram of literature screening and results

表1 纳入研究文献的基本特征Table 1 Baseline characteristics of the included studies

表2 纳入研究的方法学质量评价Table 2 Quality evaluation of the included studies

（1）疼痛缓解≥30%的病人例数比较：在纳入的研究中，有3 项研究[4,6,8]比较了度洛西汀与普瑞巴林治疗DPNP 病人疼痛缓解≥30%的例数（见图2）。异质性检验结果显示，各项研究间没有显著异质性(P = 0.14, I2= 49%)，故采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，度洛西汀治疗组与普瑞巴林治疗组之间的疼痛缓解≥30%的病人例数存在显著的统计学差异(OR = 1.53, 95%CI: 1.23-1.92, P ＜ 0.05)。数据显示，度洛西汀的疗效优于普瑞巴林。

（2）疼痛缓解≥50%的病人例数比较：在纳入的研究中，有3 项研究[4,6,8]比较了度洛西汀与普瑞巴林治疗DPNP 病人疼痛缓解≥50%的例数（见图3）。异质性检验结果显示，各项研究间没有显著异质性(P = 0.26, I2= 26%)，故采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，度洛西汀与普瑞巴林两组之间疼痛缓解≥50%的病人例数比较结果存在统计学差异(OR = 1.48, 95% CI: 1.17-1.87, P ＜ 0.05)。数据显示，度洛西汀的疗效优于普瑞巴林。

4.安全性分析

（1）因不良事件停药率：在纳入的研究中，有5 项研究[4～8]报道了服用度洛西汀和普瑞巴林治疗后各组因不良事件的停药率（见图4）。异质性结果显示，各项研究间存在轻度异质性(P = 0.06, I2= 56%)，故采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，度洛西汀与普瑞巴林两组之间因不良事件停药率比较结果无统计学差异(OR = 1.20, 95% CI: 0.73, 1.98, P = 0.46)。

（2）不良事件总体发生率：在纳入的研究中，有5 项研究[4,6～9]报道了服用度洛西汀和普瑞巴林治疗后各组不良事件发生的例数。主要的不良反应包括恶心呕吐、头晕嗜睡、疲劳、失眠、便秘、口干等。异质性结果显示，各项研究间没有显著异质性(P = 0.10, I2= 49%)，因此采用固定效应模型。Meta分析结果显示，度洛西汀与普瑞巴林两组之间不良反应发生率比较结果无统计学差异(OR = 1.13, 95% CI: 0.83, 1.53, P = 0.62)。

（3）恶心呕吐：比较入选的5 篇文献[4,6～9]，文献报道了服用度洛西汀和普瑞巴林治疗后各组恶心呕吐的发生率（见图5）。异质性结果显示，各项研究间的异质性差异显著(P = 0.02, I2= 65%)，故采用随机效应模型，Meta 分析结果显示，度洛西汀与普瑞巴林两组之间恶心呕吐发生率比较结果存在统计学差异(OR = 3.82, 95% CI: 1.34, 10.84, P = 0.01)。数据显示，度洛西汀组恶心呕吐的发生率高于普瑞巴林。

图2 度洛西汀和普瑞巴林治疗DPNP 疼痛缓解≥30%的病人例数比较Fig. 2 Comparison of the number of patients with pain relief ≥30% in duloxetine and pregabalin groups

图3 度洛西汀和普瑞巴林治疗DPNP 疼痛缓解≥50%的病人例数比较Fig. 3 Comparison of the number of patients with pain relief ≥50% in duloxetine and pregabalin groups

图4 度洛西汀和普瑞巴林组因不良反应停药率的比较Fig. 4 Comparison of the discontinuation rate due to adverse events in duloxetine and pregabalin groups

图5 度洛西汀和普瑞巴林组恶心呕吐发生率的比较Fig. 5 Comparison of the rate of nausea and vomiting in duloxetine and pregabalin groups

（4）头晕嗜睡：比较入选的4 篇文献[4,6,8,9]，文献报道了服用度洛西汀和普瑞巴林治疗后各组头晕嗜睡的发生率。异质性结果显示，各项研究间没有显著异质性(P = 0.19, I2= 37%)，故采用固定效应模型，Meta 分析结果显示，度洛西汀与普瑞巴林两组之间头晕嗜睡发生率比较结果无统计学差异(OR = 0.81, 95% CI: 0.52, 1.25, P = 0.34)。

（5）敏感性分析：通过采用不同统计模型进行敏感性分析。在度洛西汀和普瑞巴林治疗DPNP 疼痛缓解≥30%和疼痛缓解≥50%的Meta 分析中，将固定效应模型改为随机效应模型后，P 值分别为0.03 和0.01，结果未发生显著变化，说明敏感性低，结果较为稳健可信。在度洛西汀和普瑞巴林组因不良反应停药率、不良事件发生率、恶心呕吐和头晕嗜睡比较的Meta 分析中，改变统计模型后，P 值分别为0.24、0.45、＜ 0.00001 和0.86，结果未发生显著变化，同样说明结果较为稳健可信。

讨 论

DPNP 是糖尿病最常见的慢性并发症之一，发病率呈上升趋势，严重影响病人的生活质量。目前，FDA 仅批准度洛西汀和普瑞巴林用于DPNP 的治疗，而国家食品药品监督管理局(china food and drug administration, CFDA)尚未批准这两种药物治疗DPNP，因此，国内度洛西汀和普瑞巴林应用于DPNP 的报道较少。本研究主要探讨度洛西汀和普瑞巴林对比的随机临床试验的文献，比较两种药物的疗效和安全性，从而为临床用药提供依据。

本研究检索了度洛西汀与普瑞巴林治疗DPNP的随机对照临床试验，共纳入6 篇文献，质量评价均判断为低偏倚风险。Meta 分析结果显示，在疗效方面，度洛西汀的镇痛效果优于普瑞巴林。从作用机制上来看，度洛西汀是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。5-羟色胺和去甲肾上腺素能够通过作用于内源性阿片系统提高疼痛的阈值，并能阻止受损神经发出神经冲动，从而抑制疼痛[10]。普瑞巴林为钙离子通道阻滞剂，通过与中枢神经系统电压依赖性钙通道的I 型α2δ 亚基相结合，减少钙离子内流，从而减少兴奋性神经递质的释放，进而有效控制神经性疼痛[11]。本文结果显示，度洛西汀治疗DPNP 效果优于普瑞巴林，提示DPNP 的发生机制与中枢神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素水平变化具有更强的相关性。

不良反应方面，两组总的不良反应发生率以及因不良反应退出率无统计学差异。对不良事件进行详细分析后发现，两组常见的不良反应均为恶心呕吐、头晕嗜睡等。与普瑞巴林组相比，度洛西汀组恶心呕吐的发生率更高，提示普瑞巴林的安全性略优于度洛西汀。

本研究的局限性在于，现有关于度洛西汀对比普瑞巴林治疗DPNP 疗效与安全性的随机对照临床试验较少，能够纳入评价分析的病例数相对较少。因此，本研究的结论值得进一步验证。

本次研究系统评价了度洛西汀与普瑞巴林在治疗糖尿病周围神经痛方面的疗效和安全性。度洛西汀与普瑞巴林均可有效治疗DPNP，度洛西汀的镇痛效果优于普瑞巴林，但恶心呕吐不良反应发生率高于普瑞巴林。因此，应根据病人的治疗需求、胃肠道功能等实际情况，个体化选择DPNP 治疗用药。