重组组织型纤溶酶原激活物静脉溶栓及其时机选择对老年急性脑梗死合并房颤患者预后的影响

奚惠娟 吴秋义 陈科春

(苏州大学附属张家港医院神经内科，江苏 张家港 215600)

急性脑梗死是由脑血管、颈动脉血管动脉粥样硬化、血栓等因素引起的急性脑供血中断或供血障碍，进而导致脑组织在缺血、缺氧下坏死〔1，2〕，该病起病急，发病率、致残率和致死率极高〔3〕。房颤是一种持续性的心律失常，研究结果显示，老年急性脑梗死患者多伴有高血压、糖尿病等，合并房颤的危险性较高〔4〕。重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)中的活性成分阿替普酶能够激活纤溶酶原转化为纤溶酶达到良好的溶栓效果，还有助于维持窦性心律、控制心室率及预防血栓栓塞〔5，6〕。临床研究证实本品能显著降低急性心肌梗死、急性脑梗死患者在发病后30 d内的死亡率，而治疗时机的选择存在一定争议，也缺少rt-PA静脉溶栓时间窗的选择对于急性脑梗死合并房颤患者预后影响的相关研究〔7〕，本研究通过综合评价不同的治疗时机对于rt-PA静脉溶栓治疗老年急性脑梗死合并房颤患者预后的影响，为临床用药治疗提供参考。

1 临床资料

1.1一般资料 收集2016年9月至2019年9月苏州大学附属张家港医院采用rt-PA静脉溶栓方案进行治疗的老年急性脑梗死患者138例，根据溶栓前患者疾病性质和溶栓时间分为4组：AF-T组(38例，合并房颤，并在发病4.5 h内给予rt-PA溶栓)：男21例，女17例；年龄65～77〔平均(73.15±4.62)〕岁；血压：平均收缩压(138.43±19.18)mmHg，平均舒张压(87.12±9.61)mmHg；AF-N组(30例，合并房颤，未在发病4.5 h内给予rt-PA溶栓)：男16例，女14例；年龄67～75〔平均(72.94±5.08)〕岁；血压：平均收缩压(138.22±18.96)mmHg，平均舒张压(87.23±9.56)mmHg；C-T组(36例，未合并房颤，在发病4.5 h内给予rt-PA溶栓)：男20例，女16例；年龄66～79〔平均(73.41±5.28)〕岁；血压：平均收缩压(138.45±19.07)mmHg，平均舒张压(87.36±9.88) mmHg；C-N组(34例，未合并房颤，未在发病4.5 h内给予rt-PA溶栓)：男18例，女16例；年龄65～75〔平均(72.68±5.11)〕岁；血压：平均收缩压(138.25±19.04)mmHg，平均舒张压(88.02±10.04) mmHg，4组年龄、性别和血压基线值等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，可比性好。

1.2诊断标准 急性脑梗死诊断标准参照《全国第四届脑血管病学术会议标准》(1995)规定：①急性起病；②伴有局灶性神经功能缺损(如偏瘫、语言构音障碍、视物和意识障碍等)，美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分<20分；③神经系统异常症状或体征持续24 h以上；④脑部MRI/CT检查证实出现缺血性病变，并排除脑出血情况；房颤诊断要点：①心尖部第一心音强弱不等，心律绝对不齐；脉搏短绌；②心电图显示各导联上窦性P波消失，出现心房颤动波(f波)，频率为350～600次/min，R-R间期绝对不整齐。

1.3纳入与排除标准 纳入标准：①临床症状及检查结果符合1.2中关于急性脑梗死合并房颤的全部诊断要点；②发病时间4.5 h内就诊并接受治疗；③rt-PA 静脉溶栓治疗适应证；④患者及家属签订研究同意协议，研究经医院伦理委员会批准。排除标准：①收缩压>180 mmHg，或舒张压>100 mmHg或血糖<2.7 mmol/L者；②既往颅内出血、脑外伤、脑梗死和心肌梗死病史；③合并严重心、肝、肾功能不全或恶性肿瘤疾病者；④溶栓治疗前2 d内接受过肝素抗凝治疗者；⑤rt-PA 静脉溶栓其他禁忌证。

1.4方法 所有患者入院后立即测量血糖、血压、血常规、凝血分析、肾功能等，在发病4.5 h内完成脑部CT/MRI检查、心电图检查，明确病情后，给予rt-PA静脉溶栓治疗，注射用阿替普酶rt-PA〔品牌：爱通立；进口药品注册标准：JX19990020；生产厂家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co，KG；规格：20 mg/支，建立静脉通路后，以0.9 mg/kg的剂量给药(最大剂量不超过90 mg)，其中10%的rt-PA在1 min通过静脉推注给药，其余90%的rt-PA加入0.9%生理盐水溶液50 ml稀释，在1 h内以静脉泵注入。在溶栓治疗期间应密切监测患者心率、血压、呼吸情况，并观察面色、神志、瞳孔变化情况，患者出现头痛、呕吐等应立即停药行脑CT检查。溶栓治疗后给予抗血小板/抗凝药物、调脂药物和改善循环药物，4组溶栓时机存在差异：AF-T组、C-T组在发病4.5 h内给予rt-PA溶栓；AF-N组、C-N组在发病4.5 h后给予rt-PA溶栓。

1.5观察指标

1.5.1神经功能评分 应用NIHSS评分在溶栓前、溶栓30 d后、溶栓90 d后对神经功能缺损程度进行评价。测试及完成动作包括意识、凝视、面瘫、视野、肢体运动(上下肢)、共济失调、感觉、语言和构音障碍、忽视等11项，每项根据完成情况、完成时间分别计分，0分为正常，评分越高说明患者神经功能缺损越严重，总得分0～58分。

1.5.2生活质量评分 应用日常生活活动能力(ADL)量表在溶栓前、溶栓30 d后、溶栓90 d后评价患者生活质量和自理能力。包括进食、洗漱、穿衣、如厕、大小便、上下楼等10项，每项分3级评分：独立完成、部分独立完成、需帮助完成，评分越高，自理能力越好、生活质量越高。总得分0～100分，独立：100分；完全依赖：0～20分。

1.5.3预后评分 对所有研究对象建立电子病例档案，住院者随院访视，出院者每月以电话随访、复查访视进行随访，在溶栓治疗90 d后，应用改良Rankin评分量表(mRS)对预后进行评分，0分：原有症状完全消失；1分：有症状，无功能性障碍，日常活动不受影响；2分：轻度残疾(轻微功能性障碍，但能料理日常生活)；3分：中度残疾(具有功能性障碍或后遗症，需辅助完成自理)；4分：重度残疾(长期卧床、失禁，自理能力、意识完全丧失)；5分：死亡(病死)。预后良好：0～1分；预后不良：2～4分；病死：5分。

1.5.4并发症事件 在溶栓治疗90 d内，记录、统计4组并发症类型及发生例数，常见并发症包括颅内出血、口腔出血、院内感染、脑疝等，颅内出血又可分为出血性梗死、脑实质出血、症状性脑出血3种性质。

1.6统计学方法 采用SPSS22.0软件进行χ2检验、t检验、秩和检验及方差分析。

2 结 果

2.14组溶栓治疗前后NIHSS评分比较 4组溶栓前NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；溶栓30 d后，与溶栓前相比，4组NIHSS评分改善水平差异均有统计学意义(均P<0.05)：AF-T组NIHSS评分均明显低于AF-N组、C-T组、C-N组，差异均有统计学意义(P<0.05)，C-T组NIHSS评分均明显低于C-N组、AF-N组，差异有统计学意义(P<0.05)，C-N组NIHSS评分明显低于AF-N组，差异有统计学意义(P<0.05)。溶栓90 d后，与溶栓前相比，4组NIHSS评分水平差异均有统计学意义(均P<0.05)：AF-T组NIHSS评分明显低于AF-N组、C-T组、C-N组，差异有统计学意义(P<0.05)；C-T组NIHSS评分明显低于AF-N组，差异有统计学意义(P<0.05)；C-N组NIHSS评分明显低于AF-N组，差异有统计学意义(P<0.05)；C-T组与C-N组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.24组溶栓治疗前后ADL评分比较 溶栓前，4组ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；溶栓30 d后，与溶栓前比较，AF-T组、C-T组ADL评分均显著增加，差异有统计学意义(P<0.05)，AF-T组ADL评分明显优于AF-N组、C-T组、C-T组，差异有统计学意义(P<0.05)；C-T组ADL评分明显优于C-N组及AF-N组，差异均有统计学意义(均P<0.05)；溶栓90 d后，AF-T组ADL评分明显高于AF-N组C-T组、C-N组，差异有统计学意义(P<0.05)；C-T组、C-N组ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，C-T组及C-N组ADL评分均明显高于AF-N组差异有统计学意义(P<0.05)，此时4组ADL评分改善水平差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 4组溶栓治疗前后NIHSS评分比较分)

与本组溶栓前比较：1)P<0.05；同时间点与AF-T组比较：2)P<0.05；同时间点与C-T组比较：3)P<0.05；同时间点与C-N组比较：4)P<0.05，下表同

表2 4组溶栓治疗前后ADL评分比较分)

2.3转归状况分析 溶栓90 d，采用mRS量表对4组预后效果进行评价，C-T组与C-N组病死率、良好率比较差异无统计学意义(P>0.05)；C-T组、C-N组、AF-T组病死率、良好率均明显优于AF-N组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 溶栓90 d，4组预后效果比较〔n(%)〕

与AF-N组比较：1)P<0.05，下表同

2.44组并发症比较 C-T组与C-N组各类并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；C-T组、C-N组、AF-T组各类并发症发生率及总发生率均明显少于AF-N组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 溶栓90 d内4组并发症比较〔n(%)〕

3 讨 论

房颤是老年急性心肌梗死患者常见并发症，相关研究结果提示，房颤对于急性脑梗死患者的预后具有深刻影响，如：①房颤能够显著增加脑梗死患者在30 d内的病死率；②房颤能够扩大梗死面积、促使病情加重；③房颤能够增加颅内出血机会；④房颤能够降低患者生活质量、削弱患者自理能力、增加残疾率〔8～10〕，表明在老年急性脑梗死患者的临床治疗中，预防并控制房颤对于改善预后具有关键意义。rt-PA是利用基因重组技术研制的生物制剂，本品中的活性成分阿替普酶是由526个氨基酸组成的糖蛋白，阿替普酶借助赖氨酸残基和纤维蛋白相结合，并促使纤维蛋白上的纤溶酶原转变为纤溶酶，达到溶解血栓、改善血液循环的药理学作用〔11〕。除此之外，rt-PA还被证实能够改善心肌梗死患者心率变异性，具有维持窦性心律、控制心室率的功效，不仅能够对脑梗死起到良好疗效、改善患者神经功能缺损状况，还能够有效预防和控制房颤，改善患者生活质量、自理能力、减少并发症、降低残疾率和特定时间病死率、促进转归〔12，13〕，因此被作为临床治疗急性心肌梗死合并房颤的首选方案。近年研究提示，rt-PA静脉溶栓治疗的时机(溶栓空窗期)与急性脑梗死合并房颤患者的预后具有较强关联性，一般认为发病后4.5 h为临界值，在发病后4.5 h内进行rt-PA静脉溶栓的短期疗效和安全性要优于4.5 h后进行rt-PA溶栓，但缺少系统性关于溶栓窗对老年急性心肌梗死合并房颤患者的预后指标影响的研究〔14，15〕。本研究显示在发病4.5 h内，rt-PA活性更强、对于血栓的溶解能力更强、更有利于血管早期的疏通和重塑、维持心室变异性稳定、有助于预防脑内出血，而对于未合并房颤的急性脑梗死患者的预后改善不如合并房颤的脑梗死显著。