IgA 肾病患儿感染与血压及免疫指标的关联性

符庆瑛 刘 扬 汪卫华 罗开发 张晓旭 李建军 陈光磊

中国人民解放军联勤保障部队北戴河康复疗养中心肾脏病科（河北北戴河 066100）

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是世界范围内最常见的一种原发性肾小球疾病，10%～60%的患者10年后，或约40%的患者20年后发展为终末期肾病[1]。至今IgAN确切的发病机制尚未完全阐明，可能与多种因素导致黏膜免疫异常有关，而疾病伴发的高血压更加速病情进展。我国是IgAN的高发区，儿童肾活检最常见病理类型也是IgAN[2]，且近年呈明显增高趋势[3]。IgAN 起病前常有感染，然而尚鲜有文献报道感染对IgAN 患儿血压及免疫指标的影响。本研究回顾分析IgAN患儿感染与血压及免疫球蛋白、补体的关联性，旨在深入认识感染对IgAN患儿血压和免疫学变化的影响，以期为儿童IgAN的临床防治提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以2006年1月至2013年12月收治入住中国人民解放军联勤保障部队北戴河康复疗养中心肾脏病科的原发性IgAN患儿为研究对象。研究对象入选标准：①年龄≤16岁；②经肾活检，符合2000年中华医学会儿科学分会肾脏病学组珠海会议制定的儿童IgAN诊断标准，即肾活检免疫荧光检查在肾小球系膜区和/或毛细血管襻有以IgA为主的免疫球蛋白沉积；③根据临床表现及实验室检查，排除过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、乙型肝炎等继发性IgA沉积肾损害。

将入院前1～2周内发生感染界定为前驱感染。根据入院时是否存在前驱感染，将108例原发性IgAN患儿分为感染组和非感染组。比较两组患儿的收缩压、舒张压、脉压、平均动脉压，血清IgA、IgG、IgM、补体C3、补体C4、超敏C反应蛋白水平（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）及肾组织免疫荧光IgA、IgG、IgM、补体C3、补体C4、C1q强度。

1.2 方法

1.2.1 血压测定 入院后连续3天使用台式水银血压计测量血压，在去除第一次测量值后，计算第二次和第三次测量值的平均值即为收缩压和舒张压。

1.2.2 肾组织病理学检查 所有肾活检标本均包括：①免疫荧光检查，直接免疫荧光法检测IgA、IgG、IgM、补体C 3、补体C 4、补体C1q，间接免疫荧光法检测HBsAg；②光镜检查，分别行HE、PAS、PASM、Masson染色，根据荧光显微镜下显现的荧光强度[4]，低倍镜和高倍镜下均无荧光为-；低倍镜下阴性，高倍镜下似乎可见为±；低倍镜下似乎可见，高倍镜下为模糊可见为+；低倍镜下明显可见，高倍镜下为清晰可见为++；低倍镜下清晰可见，高倍镜下可见耀眼的荧光为+++；低倍镜下耀眼，高倍镜下可见刺眼的荧光为++++。

1.3 统计学分析

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验。非正态分布计量资料以中位数（四分位数范围）表示，两组间比较采用Wilcoxon检验。计数资料以例数（%）表示，两组间比较采用χ2检验、Fisher精确概率法检验以及秩和检验。描述两变量间相关性采用Spearman秩相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入IgAN 患儿108 例，其中男性73 例、女性35例，男女比例2.09:1，平均年龄（12.57±3.01）岁（5～16岁）。108例患儿中，伴前驱感染者（感染组）66例（61.1%），其中呼吸道感染64例（上呼吸道感染61例、下呼吸道感染3例）、泌尿系感染2例；部分呼吸道感染患儿伴随其他感染如毛囊炎、水痘、玫瑰糠疹、胆道感染。

2.2 感染与肉眼血尿、血压的关系

66例感染组患儿中，肉眼血尿55例（83.3%），均发生于上呼吸道感染后；非感染组无肉眼血尿患儿，两组间差异有统计学意义（P＜0.01）。收缩压/舒张压（SBP/DBP）≥120/80 mmHg者，感染组16例（24.2%），非感染组5 例（11.9%），两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。感染组脉压明显大于非感染组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 感染与免疫及炎症因子关系

感染组血清IgA、IgG水平明显高于非感染组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.4 感染与肾组织免疫球蛋白及补体沉积强度关系

与非感染组比较，感染组肾组织IgM沉积强度为阴性的比例高，补体C 3 沉积强度为++的比例亦高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.5 感染与相关指标间相关性

感染与肉眼血尿（r=0.81）、脉压（r=0.20）、血清IgA（r=0.24）和IgG（r=0.27）水平、肾组织补体C3沉积强度（r=0.24）均呈正相关（P＜0.05），与肾组织IgM沉积强度（r=-0.34）呈负相关（P＜0.01）。

表1 两组肉眼血尿和血压比较

表2 两组血免疫球蛋白、补体及hs-CRP比较

表3 两组肾组织免疫球蛋白及补体沉积强度比较 [n(%)]

3 讨论

IgAN是一种复杂的原发性肾小球疾病，临床表现轻重不一，光镜下病变类型多种多样，其特征性表现为以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积。目前IgAN 的发病机制虽未完全明了，但多重打击学说得到广泛认可，其中黏膜免疫异常起着不可或缺的作用[5]。黏膜免疫系统是机体整个免疫网络的重要组成部分，广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织，主要通过产生分泌型IgA和IgM发挥抗感染作用。IgAN患儿发病前多有感染，以上呼吸道感染最常见。如果说黏膜免疫功能异常是IgAN的主要病因，那么感染则为IgAN的诱发因素，也是疾病迁延不愈或病情加重的重要因素。在本研究中，伴有前驱感染的IgAN患儿占61.1%，其中呼吸道感染又占96.97%，且几乎均为上呼吸道感染，55例有肉眼血尿的患儿发病前均有上呼吸道感染，说明IgAN与黏膜感染关系密切。

近年来研究显示[6]，炎症是血压变异性和靶器官损伤之间联系的纽带，在原发性高血压发生、发展和靶器官损害中发挥重要作用。目前的临床研究结果还不能确定哪一种炎症因子可作为临床标记，仍普遍应用hs-CRP。本研究中，感染组与非感染组之间SBP/DBP≥120/80 mmHg的比例以及血清hs-CRP水平均无显著差别。此外，感染组脉压明显大于非感染组，提示感染对血压有一定影响，脉压可作为一个较敏感的临床指标用以监测血压。脉压代表了大动脉的顺应性，以往对脉压的关注，主要集中于老年人，因为老年人血管壁弹性下降，动脉血压随之升高，其中收缩压升高的幅度较舒张压显著，故老年人脉压一般较大。然而脉压增大也可见于儿童，生理情况下，年龄越小，血管壁越薄，血管弹性也越小，脉压增大；随着年龄增长，血管壁增厚，弹性纤维增多，血管弹性得以加强。此外，儿童在病理状态下，如急性呼吸道感染亦可见脉压增大。因为感染引发血管内皮细胞损伤，血管内皮细胞损伤及其损伤后产生的炎性递质均可致血管弹性下降、脉压明显增大，脉压增大对动脉壁产生的剪切力又将进一步加重血管内皮细胞损伤，从而形成恶性循环。反之，若急性感染得以控制，则受损的血管内皮也将有所修复。有研究表明，脉压越大，肾损害越严重，且早期即出现肾损害，脉压增大是高血压肾损害的独立危险因素[7-8]。因此，监测和控制脉压对儿童IgAN所致血压增高有早期防治价值，有助于延缓病情进展。

有学者观察IgAN成人患者临床表现与血清免疫球蛋白和补体的关系，发现IgAN 患者普遍存在血清免疫学异常，血清IgG、IgA 变化常见，有水肿者浓度减低[9]。本研究从感染角度分析IgAN 患儿血清免疫球蛋白和补体的变化特征，结果提示感染时血IgA、IgG 水平明显升高，感染与血IgA、IgG 呈正相关。文献报道，我国约10%～30%的IgAN患者血清IgA水平升高，机制尚不明确，可能与IgA-O-糖基化结构缺陷有关[10]。分析血IgG水平增高可能缘于有效抗感染的需求，因为IgG 在结合补体、增强免疫细胞吞噬病原微生物和中和细菌毒素方面具有重要作用。

肾小球系膜区IgA沉积是IgAN发病的始动因素，补体C 3 沉积为其常见伴随现象，提示补体系统活化也参与IgAN 发病。相关研究已证实，IgAN 系膜区补体C 3 是否沉积及沉积强度与IgAN 患者临床严重程度及预后相关，是IgAN 进展的独立危险因素[11]。本研究显示，在108 例IgAN 患儿中，有补体C 3 沉积者73例，感染与非感染者之间肾组织补体C3沉积强度有差别，感染与补体C3沉积强度呈正相关，由此推测前驱感染可能促进补体激活，加速病情进展。

关于IgAN肾小球系膜区IgM沉积的临床意义存在争议。有研究认为，IgM沉积仅为非特异免疫沉积，是机体的一种免疫病理反应，无病理价值和致病性。后有研究指出，系膜区IgM沉积与肾小球老化和簇状粘连有关，但对IgAN肾脏存活无影响[12]。系膜区IgM沉积与肾病水平蛋白尿相关联，但与IgAN 的因果关系尚须进一步研究论证[13]。IgM肾脏沉积者尿蛋白程度更高，肾小球损伤明显，肾小管间质病变更明显，与IgAN成人患者预后不良密切相关[14]。新近研究显示，系膜区IgM沉积与肾功能恶化独立相关，可作为影响IgAN预后不良的独立因素[15-16]。也有研究认为，与单纯IgA 沉积相比，伴随IgM 沉积以及IgG 和IgM 共同沉积者，肾脏病理损害（如系膜弥漫增生、肾小管空泡颗粒变性）并无加重，甚而可能减轻，提示IgG、IgM沉积不是IgAN的恶化因素，相反可能是保护性因素[17]。本研究显示，感染与肾组织IgM 沉积呈负相关，感染时IgM沉积减弱，推测可能与IgM沉积的保护性机制有关，即感染时IgM沉积减少，不利于清除沉积的IgA和补体C3，因IgA触发的级联反应及补体活化不能得以有效控制，致使疾病进展。然究其原因，仍需在今后研究中进一步探讨。

综上，感染对儿童IgAN的影响，除发作性肉眼血尿外，还应重视感染与脉压、血清IgA和IgG水平以及肾组织IgM、补体C3沉积强度的关系，进一步探寻变化规律及表达特征，有助于更准确判断病情，制定更合理的个体化治疗方案，为延缓肾脏疾病进展提供思路。