肿瘤坏死因子相关蛋白3、成纤维细胞生长因子21与冠心病合并糖尿病经皮冠状动脉介入术后支架内再狭窄的相关性

曾玉玲 占德进 刘婷 黄丽娟

福建医科大学附属宁德市医院心血管内科（福建宁德352100）

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗冠心病的有效手段，可恢复心肌血液灌注，挽救濒死的心肌组织，但受个体差异、病变复杂程度、适应证的把控等因素影响，PCI 术后仍有20%的患者出现支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）［1］。研究［2］表明，冠心病合并糖尿病患者PCI 术后ISR 的发生率高于单纯的冠心病患者，对PCI 预后造成了不利影响。因此了解影响冠心病合并糖尿病患者PCI术后ISR发生的相关因素，从而制定有效的防治措施对于改善PCI预后有重要意义。生化指标检测是临床诊断、治疗及预后判断的有效方式之一，具有操作简单、创伤小、重复性强的特点。肿瘤坏死因子相关蛋白3（tumor necrosis factor-related protein-3，CTRP3）与成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factors-21，FGF21）是与冠心病、糖尿病发生密切相关的因子，在疾病的评估中有重要作用［3-4］。目前虽有较多CTRP3、FGF21 在冠心病及糖尿病中的相关研究，但关于其与PCI 术后ISR 的关系尚未明确。故本研究对CTRP3、FGF21 与冠心病合并糖尿病PCI术后ISR 的相关性进行分析，旨在为PCI 术后ISR的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年6月至2018年6月住院实施PCI 术的冠心病合并糖尿病患者153 例，纳入患者对本次研究内容均知情同意并签署同意书且研究获医院伦理委员会批准。153 例患者中男96 例，女57 例，年龄52～82（68.52±8.58）岁；冠心病病程3～15年，平均（8.35 ± 2.01）年；糖尿病病程1～20年，平均（10.35 ± 2.88）年。纳入标准：（1）符合《临床冠心病诊断与治疗指南》［5］、《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》［6］中的诊断；（2）入院后实施PCI 治疗。排除标准：（1）伴有凝血功能障碍、活动性出血及脑血管意外者；（2）伴有急慢性感染疾病、恶性肿瘤、免疫系统疾病及严重肝肾功能异常者；（3）伴有精神及神智功能异常，无法正常沟通交流者。

1.2 方法

1.2.1 血清CTRP3、FGF21检测方法入院后24 h内抽取患者外周空腹静脉血5 mL，加入抗凝试管中，3 500 r/min 离心15 min，离心半径12 cm，留取上层血清，以酶联免疫吸附法检测CTRP3、FGF21水平，试剂盒购于武汉明德生物科技股份有限公司。

1.2.2 PCI 术后支架内再狭窄诊断及分组患者均在出院后随访12 个月，复查冠状动脉造影（coronary angiography，CAG），其中5 例患者失访（男3例，女2 例），实际随访148 例。ISR 诊断标准：CAG证实支架植入段及支架近、远端各5 mm 节段内管腔直径狭窄≥50%。将符合ISR 诊断者作为ISR 组29 例，其余为非ISR 组119 例。

1.2.3 可能影响PCI术后ISR的相关因素收集统计可能影响PCI 术后发生ISR 的相关因素，包括性别、吸烟、饮酒、药物使用情况［β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotonin receptor blocker，ARB）、他汀类、螺内酯］年龄、体质指数（body mass index，BMI）、病变血管支数、支架个数、支架直径、病程（冠心病病程、糖尿病病程）、血压［收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）］、生化指标［CTRP3、FGF21、总胆固醇（total cholestero，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin Alc，HbAlc）、尿酸（uric acid，UA）、肌酐（creatinine，Cr）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）］。

1.2.4 Logistic 回归分析将以上可能影响因素作为自变量（X），将ISR 作为因变量（Y），发生ISR记为1，未发生记为0，进行Logistic 回归分析赋值，赋值结果见表1。

表1 Logistic 回归分析法赋值Tab.1 Logistic regression analysis method assignment

1.3 统计学方法采用SPSS 24.0 统计学软件分析数据，计量资料以均数± 标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验；以Logistic 回归分析明确影响PCI术后ISR 的危险因素；绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）并计算曲线下面积（areaunder the curve，AUC）值，设定AUC 值＞0.90 表示诊断性能较高，0.70 ～0.90 表示有一定的诊断性，0.50 ～0.70 表示诊断性能较差。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组可能影响因素差异比较两组的性别、吸烟、饮酒、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、AECI、ARB、他汀类、螺内酯类药物使用构成比，年龄、BMI、病变血管支数、支架个数、支架直径、冠心病病程、糖尿病病程、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、UA、Cr 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），ISR 组的血清FGF21、LDL-C、HbAlc、FIB 水平均高于非ISR组，血清CTRP3 水平低于非ISR 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 影响PCI 术后ISR 的Logistic 回归分析经Logistic 回归分析，血清CTRP3、FGF21 及LDL-C、HbAlc、FIB 均是导致PCI术后ISR的危险因素（P＜0.05）。见表3。

2.3 CTRP3、FGF21、LDL-C、HbAlc、FIB 对PCI术后ISR 的预测价值分析ROC 分析显示血清

CTRP3 预测PCI 术后ISR 的灵敏度、特异度、AUC分别为89.86%、77.70%、0.921；血清FGF21 分别为83.78%、72.30%、0.905；LDL-C 分别为75.00%、60.13%、0.768；HbAlc 分别为81.76%、64.19%、0.865；FIB 分别为79.73%、68.24%、0.832。见图1、表4。

3 讨论

冠心病是动脉管腔狭窄引起的缺血性心脏病，严重损伤患者心脏功能，甚至可引起心力衰竭或猝死，可与糖尿病合并发生，相互影响［7］。治疗冠心病的有效措施是改善动脉管腔狭窄，增加心肌供血供氧，改善心脏功能，PCI 以创伤小、恢复快、血管再通率高的特点成为临床首选。虽然PCI可有效降低冠心病患者的病死率，但PCI 术后的ISR 仍是影响预后的重要因素［8］。因此了解影响PCI 术后ISR 的影响因素，对预后做出判断，是临床亟待解决的问题。

CTRP3 是新发现的蛋白超家族成员，在脂肪组织中有较强的表达，其代谢水平与血管疾病密切相关［9］。研究［10］显示，CTRP3 能减少远端区域间质纤维化，促进缺血区域心肌细胞的再生，并能抑制三酰甘油合成酶，调节脂肪和葡萄糖的代谢。另有研究［11］证实，CTRP3 具有抑制氧化应激、抗炎的作用，可增加2 型糖尿病患者对胰岛素的敏感性。FGF21 是胰岛β 细胞中表达的因子，具有类似胰岛素的作用，可通过调节激酶1/2 和蛋白激酶B 信号途径，改善胰岛β 细胞功能，从而调控脂肪和糖代谢，在糖尿病、冠心病、肥胖及代谢综合征患者中均有不同程度的升高［12-13］。本研究结果显示，ISR 组的血清CTRP3 水平低于非ISR 组，血清FGF21 水平高于非ISR 组，提示血清CTRP3、FGF21 与冠心病合并PCI 术后ISR 的发生有关，与张君等［14］研究结果一致。此外，ISR 组的LDL-C、HbAlc、FIB 均高于非ISR 组，证实LDL-C、HbAlc、FIB 亦影响冠心病合并糖尿病患者PCI 术后ISR 的发生。LDL-C 是空腹血浆中的主要脂蛋白，其含量与心血管疾病的发病率及病变程度密切相关；HbAlc 反应血糖的控制情况，在胰岛素抵抗及慢性高血糖等代谢紊乱疾病中，其水平的升高可造成血液的高凝状态［15］；FIB 极其降解产物可促进平滑肌细胞的黏附和迁移，促进冠状动脉内膜增生，导致管腔狭窄［16］。因此LDL-C、HbAlc、FIB 均可影响ISR 的发生。

表2 2 组可能影响因素差异比较Tab.2 Comparison of the possible influencing factors between the ISR group and the non-ISR group±s

表2 2 组可能影响因素差异比较Tab.2 Comparison of the possible influencing factors between the ISR group and the non-ISR group±s

注：ACEI，血管紧张素转化酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体拮抗剂；BMI，体质指数；SBP，收缩压；DBP，舒张压；CTRP3，肿瘤坏死因子相关蛋白3；FGF21，成纤维细胞生长因子21；TC，总胆固醇；TG，三酰甘油；HDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；UA，尿酸；Cr，肌酐；FIB，纤维蛋白原

可能影响因素男性［n（%）］吸烟［n（%）］饮酒［n（%）］β受体阻滞剂［n（%）］钙通道阻滞剂［n（%）］AECI［n（%）］ARB［n（%）］他汀类［n（%）］螺内酯类［n（%）］年龄（岁）BMI（kg/m2）病变血管支数（支）支架个数（个）支架直径（mm）冠心病病程（年）糖尿病病程（年）SBP（mmHg）DBP（mmHg）CTRP3（ng/mL）FGF21（ng/mL）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HbAlc（%）UA（μmol/L）Cr（μmol/L）FIB（g/L）ISR 组（n=29）18（62.07）20（68.97）15（51.72）13（44.83）8（27.59）5（17.24）7（24.14）25（86.21）6（20.69）69.21±5.33 22.85±2.35 2.35±0.60 2.01±0.30 3.02±0.56 8.23±1.08 10.44±2.68 135.36±12.36 82.32±8.56 342.48±42.33 172.32±14.33 4.32±0.65 1.52±0.45 0.90±0.18 2.74±0.56 8.12±0.90 368.52±22.32 73.28±12.32 3.56±0.65非ISR 组（n=119）75（63.03）85（71.43）48（40.34）58（48.74）32（26.89）25（21.01）32（26.89）101（84.87）35（29.41）68.35±5.87 22.62±2.41 2.20±0.58 1.98±0.28 2.85±0.61 8.38±1.30 10.33±3.05 136.42±15.20 81.89±9.01 388.65±45.30 150.32±12.01 4.50±0.58 1.48±0.50 0.88±0.20 1.89±0.42 7.20±0.85 359.35±25.33 70.01±10.89 2.88±0.59 χ2/t 值0.009 0.069 1.237 0.143 0.006 0.205 0.091 0.033 0.886 0.720 0.463 1.241 0.510 1.366 0.575 0.178 0.348 0.233 11.021 8.507 1.463 0.394 0.492 9.116 5.167 1.787 1.413 5.455 P 值0.192 0.973 0.266 0.705 0.940 0.651 0.763 0.856 0.347 0.473 0.644 0.217 0.611 0.174 0.567 0.859 0.728 0.816＜0.001＜0.001 0.146 0.694 0.624＜0.001＜0.001 0.076 0.160＜0.001

表3 影响PCI 术后ISR 的Logistic 回归分析Tab.3 Logistic regression analysis of ISR after PCI

表4 CTRP3、FGF21、LDL-C、HbAlc、FIB 对PCI 术后ISR 的预测价值Tab.4 Predictive value of CTRP3，FGF21，LDL-C，HbAlc，and FIB on ISR after PCI

图1 CTRP3、FGF21、LDL-C、HbAlc、FIB 预测PCI 术后ISR的ROC 曲线图Fig.1 ROC curves of CTRP3，FGF21，LDL-C，HbAlc，and FIB to predict ISR after PCI

本研究Logsitic 回归分析结果显示，CTRP3、FGF21、LDL-C、HbAlc、FIB 均是导致PCI 术后ISR的危险因素，提示除LDL-C、HbAlc、FIB 常规危险因素外，CTRP3、FGF21 也是导致冠心病合并糖尿病PCI 术后ISR 的危险因素。LDL-C 水平的升高预示外周组织的胆固醇含量增加；HbAlc 控制不佳者，在PCI 术后血管内膜易因血液的高凝状态出现夹层或撕裂［17］；FIB 是促进血小板聚集、平滑肌和内皮细胞增殖的重要因子。因此，以上均可增加PCI 术后ISR 的发生风险。CTRP3 是CTRP3 家族中具有高度保守性的脂肪因子，有抑制肝脏糖原生成、降降低炎症因子水平的作用，其水平的降低预示心肌组织、血管内皮损伤严重，胰岛素对葡萄糖的敏感性下降，在PCI 术后更易因应激、炎症反应加速粥样硬化的发展，出现ISR［18］。梁伟等［19］研究显示，CTRP3 水平与冠状动脉病变程度呈负相关。SHEN 等［20］认为，CTRP3 水平异常变化与冠心病患者冠状动脉侧支循环不良有关。FGF21 能促进脂质细胞的吸收和血糖的再利用，在冠心病、糖尿病及代谢紊乱患者中发生代偿性升高，其水平越高，提示机体脂肪、糖代谢紊乱越严重，病程进展更快，ISR 的发生风险更高［21］。高速等［22］认为，FGF21 在糖尿病合并冠心病患者中有升高表现，并能评估病情严重程度和临床疗效。以上结果说明，CTRP3、FGF21 可反应冠心病合并糖尿病患者的病变程度，对PCI 术后ISR的预测有重要意义。此外，本研究中ROC 曲线分析显示，血清CTRP3 预测PCI 术后ISR 的灵敏度为89.86%、特异度为77.70%，AUC 为0.921，血清FGF21 分别为83.78%、72.30%、0.905，提示，血清CTRP3、FGF21 对于预测PCI 术后ISR 有较高的临床价值。

综上所述，血清CTRP3、FGF21 是冠心病合并糖尿病PCI 术后ISR 的危险因素，对于预测ISR 的发生有较高的临床价值，对于冠心病合并糖尿病的PCI 患者，可通过检测血清CTRP3、FGF21 指标预测ISR 的发生情况，及时采取有效的应对措施。本研究因样本量有限，所得结果无法反映出更细致差异，在今后的研究中，仍需进一步实施大规模、多中心研究。