无法切除肝转移灶的结直肠癌患者初始切除原发肿瘤对预后的影响

刘亚男 汪海岩 王 红 李勇威

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，据2019年中国癌症中心公布数据显示，结直肠癌在我国恶性肿瘤中发生率仅次于肺癌及胃癌，位列第3位，其病死率位居第5位[1]。肝转移是结直肠癌最常见的转移部位，也是结直肠癌死亡的重要原因。手术切除原发灶及肝转移灶是治疗结直肠癌肝转移(colorectal liver metastasis，CRLM)最有效的手段。遗憾的是，大部分患者肝转移灶是无法切除的。2018年版《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》指出，对于肝转移灶无法切除的CRLM患者，当原发肿瘤出现严重梗阻、出血或穿孔等并发症时，应先行原发肿瘤手术，对于无症状或症状轻微的原发肿瘤患者，是否应该切除原发肿瘤目前仍有争议[2]。本研究对笔者医院收治的80例结直肠癌肝转移患者进行回顾性分析，探讨初始原发肿瘤切除(primary tumor resection, PTR)对生存的影响，并分析影响预后的因素。

对象与方法

1.对象：收集2014年6月～2018年6月徐州医科大学附属医院结直肠癌肝转移患者的临床资料。纳入标准：①同时性肝转移；②病理确诊为结直肠腺癌，病理或影像学诊断为肝转移；③肝转移灶经MDT会诊评估为无手术指征；④无其他肿瘤病史。排除标准：①初诊时伴有肠梗阻、大量消化道出血及肠穿孔或其他严重肠道疾病需要立即行手术者；②合并严重心脏、肝脏、肾脏等脏器功能不全；③对化疗药物过敏或无法耐受者。最终有80例患者纳入研究，患者年龄29～83岁，平均年龄58.0±11.6岁。根据初始是否行原发肿瘤切除术分为手术组与非手术组，手术组均行术后化疗或联合贝伐单抗治疗。两组化疗方案主要为FOLFOX、FOLFIRI、XELOX等；肝脏局部治疗包括肝动脉化疗栓塞术、肝微波消融术、立体定向放疗等。

2.数据采集：收集资料内容包括患者性别、年龄、原发肿瘤位置、病理分化程度、初始治疗方式(手术/非手术)、肝转移灶最大径、初诊CEA水平、KRAS基因状态、有无肝外转移及肝脏局部治疗等。计算总生存期(OS)及1年、3年累积生存率。OS指从疾病诊断至死亡或随访截止时间，生存时间按月计算，随访截止时间为2019年6月30日。

结 果

1.两组患者基本资料：本研究共纳入80例CRLM患者，其中手术组41 例，非手术组39例。两组患者年龄、性别、原发肿瘤部位、病理分化程度等一般资料比较，差异无统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组患者临床病理特征比较

右半结肠癌包括源自盲肠、升结肠、肝弯曲和横结肠，而左半结直肠癌包括脾弯曲、降结肠、乙状结肠和直肠

2.生存分析：所有患者的生存期为 5～57个月，中位生存期为22个月，1年、3年累积生存率为80.0%、25.5%。手术组和非手术组的中位生存期分别是22个月vs 21个月，1年、3年累积生存率分别为82.9% vs 76.9%、28.0% vs 22.7%，差异无统计学意义(P=0.311，图1)。

图1 手术组与非手术组患者的生存曲线

3.影响CRLM患者预后的因素分析：单因素分析结果显示，原发肿瘤位置、有无肝外转移、是否联合贝伐单抗、初诊CEA水平、肝转移最大径、KRAS基因状态对生存的影响比较，差异有统计学意义(P<0.05)；年龄、性别、初始治疗方式、肿瘤分化程度以及是否联合局部治疗对预后的影响差异无统计学意义(P>0.05)。将单因素分析中P<0.05的因素和初始治疗方式纳入COX比例风险模型进行多因素分析，原发肿瘤部位、是否联合贝伐单抗治疗、KRAS基因状态是影响CRLM生存的独立因素(P<0.05)。

右半结肠癌、单纯化疗及KRAS基因突变患者预后较差,详见表2。

讨 论

对于初始无症状或症状轻微的结直肠癌肝转移患者，在肝脏转移灶不能切除的情况下，是否应该早期切除原发肿瘤一直存在分歧。有研究认为，PTR可预防肿瘤相关并发症，如肠梗阻、穿孔、出血、瘘等，降低急诊手术的发生率和病死率；原发肿瘤切除后，可以减少肿瘤负荷，增加化疗的疗效[3]。不少研究报道，对于不能切除远处转移的患者，接受PTR治疗的患者的总体生存率明显优于未接受PTR治疗的患者[4～9]。荷兰癌症登记处登记了2008～2011年所有Ⅳ期结直肠腺癌患者，其中2746例患者选择了姑息性切除原发肿瘤，3345例患者最初接受了姑息性全身治疗，经倾向评分匹配后，两组的中位生存期分别为17.2个月和11.5个月，在COX回归分析中，PTR与总生存率的提高显著相关(HR=0.44，P=0.000)[10]。然而，反对者认为手术延迟了全身化疗的时机，可能会促进肿瘤的全身扩散，且新的化疗药物和靶向制剂的引入，改善了结直肠癌肝转移患者的生存，同时有效降低了肿瘤相关并发症的发生率，没有必要行预防性PTR。Zeinab等[11]对15154例不可治愈的CRLM患者进行回顾性研究，对混杂效应进行调整后分析显示PTR无生存获益(RMR=0.97，95% CI:0.87～1.06)。其他一些回顾性研究也显示PTR组与非PTR组的总体生存率比较，差异无统计学意义，而采用现代全身治疗的患者，急诊手术的发生率只有7%[12～16]。有临床研究表明，手术可通过增加肿瘤细胞进入循环和抑制抗肿瘤免疫触发肿瘤进展，提示PTR在转移性疾病中存在潜在的有害作用[17]。

表2 影响CRLM患者预后的COX单因素和多因素分析

本研究结果显示，手术组中位生存期、1年及3年累积生存率略高于非手术组，但差异无统计学意义(P>0.05)。尽管多数研究结果显示切除原发肿瘤后在一定程度上带来了生存益处，但这些结论可能受到选择偏倚的影响，PTR组的患者往往一般情况更好、年龄更小、肿瘤负荷更低，例如，Clancy等[18]对21项符合纳入标准的研究(19项回顾性研究，2项队列研究，共44226例患者)进行Meta分析，结果显示与单纯化疗比较，不能切除转移灶的结直肠癌患者行PTR与较低病死率相关，生存期延长6.4个月(P<0.001)。然而，与非手术组比较，接受PTR治疗的患者仅发生肝转移性疾病的频率更高，肝外转移的数量更少，且直肠癌发生的频率更低。所以，手术的积极影响可能是建立在一个较好预后的前提下，其生存优势与手术是否有直接关系还需深入探讨。另一方面，尚无肝转移灶无法切除的绝对标准。随着医学的不断发展，对于“可切除的”标准在不断扩大，肝转移的数量、大小、部位等已不再是手术的禁忌证。

《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》指出，手术禁忌证：①结直肠癌原发灶不能获得根治性切除；②存在不能切除的肝外转移；③预计术后剩余肝脏容积不够；④患者全身状况不能耐受手术。但在临床工作中，患者的选择及手术效果仍然主要取决于外科医生的经验与水平，而且早期的研究结果，对于现在是否还有价值值得思考。由于缺少大型的随机对照研究，面对该问题的治疗策略始终无法统一。现阶段有几项随机试验正在进行，如SYNCHRONOUS试验、CAIRO4试验、韩国试验(NCT01978249)和中国试验(NCT02149784)，迫切需要这些研究结果为临床决策提供更有力的参考。

明确结直肠癌肝转移预后的影响因素，对指导临床治疗具有重要意义。本研究中原发肿瘤部位、是否联合贝伐单抗治疗、KRAS基因状态是影响CRLM生存的独立因素。越来越多的临床证据表明，转移性结直肠癌患者的原发肿瘤位置与不同的预后有关，而原发于右半结肠的肿瘤患者的生存率较低，这可能与左右半结肠癌在胚胎起源、临床病理特征以及分子生物学等方面存在差异有关。Ahmed等[19]开展了一项涉及1947例患者的大规模队列研究，在转移性结直肠癌患者中，无论年龄、表现状态及合并症，原发肿瘤的位置都是独立的预后因素，与左半结直肠癌比较，右半结肠癌的患者生存期较短(中位生存期分别为20.5个月及14.0个月，P=0.000)。这与本研究的结果是一致的。Margonis等[20]研究还发现，原发肿瘤位置对预后的影响与KRAS基因突变状态有关，右半结肠癌仅在野生型患者中与较差的生存率相关。目前针对这方面的研究较少，有待于深入研究与论证。

本研究中使用化疗联合贝伐单抗的结直肠癌肝转移患者，其生存率显著优于单纯化疗者。贝伐单抗能够诱发血管内皮细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管形成，从而达到抑制肿瘤生长的目的[21]。最近的一篇Meta分析显示，一线化疗中联合贝伐单抗可显著改善转移性结直肠癌患者的无进展生存期和总体生存率，并且具有良好的安全性及可接受的毒性[22]。一项Ⅲ期临床试验中，FOLFOXIRI联合贝伐单抗中位生存期可达42个月[23]。已有研究表明西妥昔单抗对于RAS基因突变患者的并不能提高疗效，但尚无明确的证据证明基因突变状态能够影响肿瘤对贝伐单抗的应答。因此，贝伐单抗在晚期结直肠癌患者中得到广泛应用。在贝伐单抗治疗的安全性上，其严重不良事件发生率较低，但仍需警惕其常见不良反应的发生，如高血压、蛋白尿、血栓形成等，在使用过程中做好监测、预防。

本研究另一结果显示，KRAS基因突变是结直肠癌肝转移总生存期较短的独立危险因素，这与Guo等[24]的观点一致。RASCAL研究[25]也支持KRAS野生型的患者的生存期更长(HR=0.47；95% CI：0.23～0.95；P=0.000)。NARS、BRAF等基因由于突变率低或存在信息缺失，未作为研究对象，但其对于结直肠癌患者的预后也存在重要的影响。例如，Schiripa等[26]研究发现，与野生型患者比较，NRAS基因突变患者的OS较短(25.6个月vs 42.7个月)。本研究中其他因素如初诊CEA水平、肝外转移、肝转移最大径以及肿瘤分化程度等均不是独立影响因素，可能与样本量不足、肿瘤负荷较大以及存在其他混杂因素有关。

目前大部分相关文献的研究对象主要为不可切除的转移性结直肠癌，包含了除肝转移以外的肺转移、腹膜转移、脑转移或其他远处转移，单独针对结直肠癌肝转移的研究较少，而且，在新的化疗时代，治疗结果的明显改善导致了无症状原发肿瘤患者向非手术治疗的模式转变，PTR对不可治愈的结直肠癌肝转移的作用可能需要重新评估。但本研究为单中心、回顾性研究，且样本量少，还需开展前瞻性、多中心、大样本量的随机对照研究进一步证实。

综上所述，结合本研究结果，对于转移灶不可切除的CRLM患者，在原发肿瘤无症状或症状轻微时，初始切除原发肿瘤无生存获益。对初始选择全身化疗的患者，在治疗过程中需密切观察有无肠梗阻、出血等迹象，必要时及时行局部手术改善症状；与单纯化疗者比较，化疗联合贝伐单抗治疗可显著改善结直肠癌肝转移患者的生存状况。右半结肠癌、单纯化疗(未联合贝伐单抗)、KRAS基因突变是影响预后的危险因素。结直肠癌肝转移是一种异质性疾病，应在多学科的指导下为患者制定个体化的治疗方案，延长生存期，从而改善患者生存质量。