中老年与青年特发性膜性肾病临床病理特点分析研究

吴 昱 龚 勇 张常勤 张 寅 王冬雪 丁 霞 屈 磊 刘 刚 周亦伦

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是导致成人肾病综合征的最主要原因之一，也是在肾移植后最常复发的肾小球疾病(约40%)[1,2]。近年来IMN在发展中国家的发生率明显上升，尤其是在中国。IMN的发病高峰一般在中老年，而近期大规模流行病学数据表明，近年中国IMN发生率的成倍增长主要是由于青年患者(14～44岁)的增长[3]。因此，明确中老年发病与青年发病IMN不同的临床病理特点十分重要。但目前关于青年发病的IMN的研究非常有限且存在争议。本研究回顾性分析了首都医科大学附属北京天坛医院79例不同年龄段IMN患者的临床、病理特点，以期为本疾病临床诊断和治疗提供参考及指导。

材料与方法

1.研究对象:选择2014年1月～2020年3月在首都医科大学附属天坛医院肾内科经超声引导下肾穿刺活检确诊为IMN的患者79例。排除系统性红斑狼疮、乙型肝炎、肿瘤、感染性疾病等疾病者。所有患者均行肾穿刺活检病理提示MN，且临床病理资料完整。按年龄分为青年组(≤35岁)、中年组(36～59岁) 和老年组(≥60岁)。

2.研究方法:收集3组患者的临床资料，包括性别、年龄、病程、高血压病史、糖尿病史、收缩压、舒张压、临床表现等，并收集实验室检查指标结果，包括24h尿蛋白、血尿、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、血红蛋白(Hb)。应用CKD-EPI公式对肾小球滤过率(eGFR)进行估算[4]。在B超引导下行肾活检穿刺术，所获取的肾组织送至北京大学第一医院肾脏病理室分别行光镜、免疫荧光和电镜检查。HE、PAS、PASM 及Masson 染色下进行光镜检查，观察肾小球、肾间质及小动脉病变情况。IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fib 染色下进行免疫荧光检查。

结 果

1.一般资料特征:本研究共纳入79例IMN患者，年龄18～65岁，其中青年组26例(男性16例，女性10例)，中年组33例(男性21例，女性12例)，老年组20例(男性9例，女性11例)，详见表1。

表1 不同年龄组IMN患者临床资料比较

2.临床特征及实验室指标比较:所有患者病程0.2～36.0个月，均有蛋白尿，其中肾病综合征72例(90.1%)，血尿35例(46.5%)，均为镜下血尿。

青年组病程短于中老年组(P=0.037)。老年组合并高血压、糖尿病的比例高于中青年组(P=0.028，P=0.000)。老年组的肾小球滤过率(eGFR)低于中青年组(P=0.000),血红蛋白低于中青年组(P=0.001)。3组性别、收缩压、舒张压、24h尿蛋白、血尿、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)比较，差异无统计学意义，详见表1。

3.肾脏病理特征比较：79例IMN患者中，Ⅰ期38例(48.1%)，Ⅰ～Ⅱ期21例(26.6%)，Ⅱ期19例(24.1%)，Ⅱ～Ⅲ期1例(1.3%)，无Ⅲ期及Ⅳ期病例。肾小球内免疫荧光沉积以IgG(100%)、C3(88.6%)为主，部分伴有IgM(54.4%)沉积，个别伴有IgA、C1q，沿毛细血管袢呈颗粒状分布。

老年组肾小管萎缩、肾小管间质纤维化、炎细胞浸润比例均高于中、青年组，但差异无统计学意义(P>0.05)。老年组肾小球硬化比例(65.0%)显著高于青年组(30.8%)和中年组(39.4%)，差异有统计学意义(P=0.048)，详见表2。

表2 不同年龄组IMN患者病理指标比较[n(%)]

讨 论

膜性肾病按发病原因分为特发性膜性肾病(IMN)及继发性膜性肾病(secondary membranous nephropathy, SMN)。近年来发现IMN与针对M-型磷脂酶A2受体(M type phospholipase A2 receptor，PLA2R)、1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondin type 1 domain containing 7A)等靶抗原的自身抗体有关，部分病因仍不明确。SMN是指继发于临床疾病如乙型肝炎、系统性红斑狼疮、肿瘤等。IMN 可发生于任何年龄，以中老年人最为多见，一般发生在31～60岁，但近年来发病呈现年轻化的趋势[5,6]。本研究分析比较了青年IMN 患者与中、老年IMN患者在临床病理特点方面的差异性，以期指导临床医生对于不同年龄阶段的IMN患者采取个体化治疗。

IMN主要临床表现是水肿、肾病综合征、高血压、镜下血尿，而肾衰竭不多见。本研究中100%的患者存在蛋白尿，表现为肾病综合征者90.1%，与国外报道相近[2,7]。血尿的发生率为46.5%，主要表现为镜下血尿，符合IMN的临床特征。分析各组临床表现发现，青年IMN患者病程更短，而中老年IMN患者合并高血压、糖尿病的比例明显高于青年患者，且随着年龄的增长肾功能呈下降趋势。而在24h尿蛋白蛋白定量、血白蛋白水平、血尿酸、血脂等方面在各年龄组间比较差异无统计学意义。关于各年龄段尿蛋白量、低蛋白血症程度的差异，目前研究结果尚有争议，可能与样本量、纳入标准不同等因素有关[8～12]。文献报道肾活检时血肌酐升高是影响IMN患者预后的独立危险因素, 高血压、持续大量蛋白尿亦与IMN患者预后密切相关[13～16]。因此存在上述因素时，应密切随访。

典型的膜性肾病免疫荧光表现为IgG和C3在肾小球毛细血管袢上皮下和基膜沉积，电镜表现为电子致密物在上皮下沉积，除此之外多伴有一定程度的肾小管间质及小血管损害[17]。本研究结果显示老年组的肾小球硬化比例远高于中青年组(P<0.05)，因膜性肾病本身进展缓慢，故推测老年组肾小球硬化比例偏高与其病程较长以及伴随疾病如高血压等因素有关，与以往研究结果一致[15]。既往证据表明严重的慢性肾小管间质损伤是进展至终末期肾病的危险因素[18]。本研究中老年组肾小管萎缩、肾小管间质纤维化、炎性细胞浸润比例均高于中青年组，但差异无统计学意义，有待于扩大样本量进一步研究。

在3个年龄段的患者中均有部分病例表现为多种不同的免疫复合物(IgA、IgM、C1q)在多部位(系膜区、上皮下、基膜)沉积。一般出现明显系膜细胞增殖、免疫荧光阳性，电子致密物多部位沉积应排除继发性膜性肾病的可能，而本研究纳入患者在临床上未发现继发性因素。2018年开展的一项研究报道了不典型膜性肾病(aMN)的临床病理特点，临床无明确病因、病理除肾小球基膜病变外表现为细胞增殖、免疫复合物多部位沉积的病例被归为aMN[19]。研究发现，aMN在MN中占44.39%；与IMN患者比较，aMN患者更年轻(47.13岁vs 54.77岁)、吸烟比例更高且易合并肾炎综合征。吸烟比例高提示aMN患者更易受环境影响。另外近年来也有研究报道空气污染与膜性肾病发生率增高密切相关[20]。这部分具有不典型病理表现的患者未来预后是否与典型IMN患者不同仍需进一步关注。

综上所述，老年IMN 患者临床及病理表现较重的比例增加。与中老年患者比较，青年IMN 患者病程更短，肾功能受累少，肾脏病理肾小球硬化比例低。在临床上针对不同年龄段及危险度患者，应选择适当的治疗时机进行个体化治疗。