恶性黑色素瘤的个体化靶向治疗进展

2020-07-28 08:58陈述高丽
昆明医科大学报 2020年4期
关键词:突变靶向治疗

陈述 高丽

[摘要]:惡性黑色素瘤(MalignantMelanoma,MM)的发病率低,但其生长迅速,易转移,恶性程度高,预后极差,死亡率高。随着分子生物学技术的发展,MM相关的分子生物学异常的研究的深人,MM的个体化靶向治疗(BRAF抑制剂、MEK抑制剂、KIT抑制剂及贝伐珠单抗)逐渐进人临床试验阶段,威罗菲尼、索拉菲尼、曲美替尼等已相继被FDA批准用于MM的治疗,但关于靶向药物长期使用的安全性及耐药,与化疗、免疫治疗的联合治疗方案问题,个体化靶向治疗仍是治疗MM的研究热点。

[关键词]:恶性黑色素瘤;靶向治疗;突变

[中图分类号]R73 [文献标识码]A [文章编号]2107-2306(2020)04-048-01

恶性黑色素瘤(MalignantMelanoma,MM)是来源于神经外胚层,发生在黑色素细胞的恶性肿瘤。MM的发病率较鳞状细胞癌、基底细胞癌低,但其生长速度快,易转移,恶性程度高,预后极差,死亡率高[1]。随着分子生物学技术的发展,MM相关的分子生物学异常的研究的深入,MM的个体化靶向治疗逐渐进人临床试验阶段。现就MM相关分子靶向药物研究现状进行综述。

1BRAF抑制剂

BRAF抑制剂分为两大类,一类是BRAFV600E抑制剂,能够选择性抑制BRAFV60OE基因突变的黑色素瘤细胞的增殖,使细胞阻滞在G1期,而对BRAF野生型肿瘤细胞的增殖无明显影响[2]。因此,BRAFV60OE抑制剂可作为携带BRAFV60OE突变基因的MM患者靶向化治疗药物[3],如威罗菲尼(Vemurafenib,PLX4032)。2011年《新英格兰医学杂志》发表了威罗菲尼与达卡巴嗪单药对照在晚期黑色素瘤BRAFV60OE基因突变患者中疗效的多中心M期随机对照研究结果。研究纳入675例MM患者中Vemurafenib组的有效率约48.4%,而达卡巴嗪单药组的有效率仅5.5%,所有的亚组分析均证实Vemurafenib明显提高了患者的无复发生存和总生存期[4]。但关于vemurafenib治疗MM患者的生存益处在后续随访中持续存在。

另一类是广谱的RAF激酶抑制剂,对RAF各种同工酶、其他激酶如血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)等均有抑制作用[5]。

2MEK抑制剂

项关于MEK抑制剂曲美替尼(Trametinib)的III期临床试验随机将322例BRAFV60OE基因突变MM的患者分组予以曲美替尼的治疗、达卡巴嗪或紫杉醇单药化疗。该研究结果表明,与单药化疗相比,曲美替尼能够更好地改善BRAFV600E基因突变的转移性黑色素瘤患者无进展存活率及整体存活率。[6]BRAFV60OE基因突变的肿瘤细胞中,BRAFV60OE与MEK抑制剂合用可增加肿瘤细胞凋亡,阻止或延缓MEK-ERK的重新激活[7],因此,对于MEK-ERK被重新激活的耐药患者,给予MEK抑制剂也许能提高疗效,预防或延迟患者耐药性的产生。治疗过程中需主要MEK抑制剂对正常细胞ERK的磷酸化亦有抑制作用,导致MEK抑制剂的组织毒性较大,从而限制了使用剂量,可能降低临床效果[8]。

3KIT抑制剂

KIT基因是一种原癌基因,其编码的跨膜糖蛋白是酪氨酸激酶受体家族成员之一。在一项I期临床试验中,21例转移性MM患者接受KIT抑制剂伊马替尼治疗。人组患者KIT的表达均在25%以上,其中1例高达75%,结果这例高表达患者得到近乎完全缓解的疗效,而其他患者则出现进展[24]。伊马替尼对KIT基因突变的人群有较好治疗效果。

4贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种以人血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)为靶点的重组人源化单克隆抗体[10]。因为贝伐珠单抗包含了人源抗体的结构区和可结合VECF的鼠源单抗的互补决定区,利用其中的IgGl抗体与VEGF结合后阻断生物活性,从而发挥抗肿瘤的作用。

5未来展望

①靶向药物长期使用的安全性及耐药;②靶向药物及化疗、免疫治疗的联合治疗方案;③BRAF抑制剂治疗MM虽然以被FDA批准,BRAF抑制剂目前仍是个体化靶向治疗的研究热点。

参考文献

[1]覃冠平黑色素瘤36例临床病理分析[J].吉林医学,2011,32(21):4431

[2] Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, et al. PLX4032, a selective BRAFV 600E kinase inhibitor, activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAFWT melanoma cells[J]. Pigment cell & melanoma research, 2010, 23(2): 190-200.

[3] Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, et al. PLX4032, a selective BRAF V600E kinase inhibitor, activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAFWT melanoma cells[J]. Pigment cell & melanoma research, 2010, 23(2): 190-200.

[4] Chapman P B, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survivalwith vemurafenib in melanoma withBRAF V600E mutation[J]. NewEngland Journal of Medicine, 2011, 364(26): 2507-2516.

[5]范鸣.广谱激酶抑制剂类抗肿瘤药Regorafenib[J].药学进展,2012,36(4):11.

[6] Flaherty K T, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(2): 107-114.

[7] Paraiso K H T, Fedorenko I V, Cantini LP, et al. Recovery of phospho-ERK activity allows melanoma cells to escape from BRAF inhibitor therapy[J]. British journal of cancer, 2010, 102(12): 1724-1730.

[8]闫桂蕊,徐志建,王贺瑶等.基于靶标BRAF的抗肿瘤研究进展[J].药学学报,2012,47(12):1567-1574.

[9] Hodi F S, Friedlander P, Corless C L, et al. Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2008, 26(12): 2046-205 l.

[10]PisacaneAМ,RisioM.VEGFandVEGFR-2immunohistochemistry in human melanocyticnaeviand cutaneousmelanomas[J]. Melanoma research, 2005, 15(1): 39-43.

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