基于数据挖掘探析郑玉玲教授治疗食管癌用药规律

张亚玲，郑玉玲，陈晓琦，朱燃培

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

食管癌是消化道常见的恶性肿瘤之一。在世界范围内，我国属于食管癌发病较高的国家，食管癌早期症状不明显，发现时多数已错过最佳治疗时期，5年生存率仅为20%[1]。目前对食管癌的治疗多采取中西医结合的方法，中医药结合手术、放疗、化疗、免疫治疗和局部微创等方法，但是患者在西医治疗过程中往往容易出现耐药、消化系统损伤、肝肾功能不全等毒副作用[2]。中医药在长期实践中，针对食管癌的治疗具有一定的优势，可以降低放化疗毒副作用，提高患者的生活质量和延长患者的生存时间[3]。

郑玉玲教授是全国第六批老中医药专家经验继承指导老师、岐黄学者，国家第二批中医临床研究基地食管癌重点病种项目负责人，长期从事中医药诊治食管癌疾病的理论和临床研究，经验丰富，疗效显著。基于郑玉玲教授治疗食管癌常见医案62例方药运用情况，利用数据挖掘方法，探讨郑玉玲教授治疗食管癌的用药规律，为中医药治疗食管癌提供理论参考。现将研究内容及分析结果论述如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集2016年10月～2019年12月郑玉玲教授于河南中医药大学第一附属医院国医堂坐诊的门诊病例，入选患者62例，175个处方，依据纳入标准与排除标准选择病例。

1.2 诊断标准经病理诊断确诊为食管癌。

1.3 纳入标准①经病理诊断确诊为食管癌；②年龄、性别不限；③病例基本信息完善，如姓名、性别、年龄等；④病例中临床表现、处方用药完整等；⑤患者复诊时处方药物与初诊时变化至少超过3味者。

1.4 排除标准①中药处方为外用者；②样本资料不完善者；③缺失具体临床表现、具体方药的病例。

1.5 剔除标准不符合纳入标准而被误录的病例。

1.6 数据管理和中药名称规范采用Microsoft Excel 2007建立数据库，将患者的一般资料、病例信息、诊断依据、处方用药等相关数据录入数据库。数据录入采用一人录入，双人核对，确保数据的完整性和正确性。依据《中药学》[4]教材和2015年版《中华人民共和国药典》[5]对中药名称、性味、归经、功效分类进行规范。

1.7 统计学分析将符合条件的病历信息录入Excel表格中，建立数据库，并运用IBM SPSS Statistics 21.0进行频数、聚类分析和因子分析。

2 结果

2.1 一般资料分析

2.1.1 年龄 入选62例患者，就诊年龄最小42岁，最大85岁，年龄在61～70岁的人数最多，为28人，其次为51～60岁，为15人。

2.1.2 性别 入选62例患者，以男性为主，其中男性42例占68%，女性20例占32%。

2.1.3 治疗方式 本次收集病例结果显示：化疗最多，共42例，占总数67.74%，其次为手术35例（56.45%）、放疗25例（40.32%）。

2.2 常用方剂频数分析

经整理后，使用频率最高的为薯蓣丸，出现频率为14.86%，出现频率最高的前5位方排序如下，薯蓣丸26次（14.86%）、扶正固本通噎颗粒19次（10.86%）、丁香透膈汤12次（6.86%）、血府逐瘀汤11次（6.29%）、二陈汤10次（5.71%）。前9位方剂分布见表1。

表1 使用频率最高前9位方剂频数表

2.3 中药功效统计

纳入的175个处方中的189味中药主要来自19个功效分类，总频数为2 930次，其中补虚药应用频次最高及中药味数最多，分别为731次、29味。应用相对较多的前10名见表2。

2.4 中药应用情况统计

排名前8味的中药排序如下：甘草115次（65.71%）、茯苓109次（62.29%）、白术100次（57.14%）、当归98次（56.00%）、半夏92次（52.57%），出现频率均大于50%；其次神曲87次（49.71%）、陈皮77次（44.00%）、麦芽69次（39.43%）。排名前23位的中药分布见表3。

2.5 中药性味归经统计

对使用高频中药（频率＞20%）进行四气、五味、归经的统计分析，其中药性以温性最多出现858次，其次为平性395次、寒性254次；药味以甘味最多出现879次，其次为辛味762次、苦味619次；药物以入脾经（1047次）、胃经（712次）较多，其次为肺经（632次）、肝经（575次）、心经（455次）。具体分布见表4。

表2 所有中药功效分布

2.6 高频中药聚类分析

采用系统聚类法对高频中药（频率＞20%）进行聚类分析，并绘制树状图，根据树状图结果所示，聚类分析结果得出4个聚类方。类1：陈皮、半夏、茯苓、白术、甘草；类2：莪术、郁金、冬凌草、威灵仙；类3：党参、神曲、山楂、麦芽；类4：川芎、熟地黄、白芍、柴胡、桔梗、当归、沉香、人参、麦冬、生姜。见图1。

表4 四气、五味、归经分布（频率＞20%）

2.7 高频中药因子分析

对高频中药（频率＞20%）采用IBM SPSS Statistics 21.0软件进行因子分析。经KMO和Bartlett的球形度检验，KMO值为0.661，球形检验Approx.Chi-Square=1958.305，df=253，单侧P＜0.01，可知数据适合因子分析[6]。采用主成分抽取因子、最大方差法旋转，载荷系数大于0.3是有意义，最终提取出8个特征值大于1的公因子（以F表示），累积方差贡献率74.396%，把药物归入其贡献值最大的公因子中，结果为：F1：甘草、当归、熟地、川芎、白芍；F2：神曲、麦芽、山楂；F3：麦冬、生姜、沉香、人参；F4：茯苓、白术、党参；F5：威灵仙、冬凌草；F6：陈皮、柴胡、桔梗；F7：莪术、郁金；F8：半夏。成分矩阵见图2，具体统计结果见表5。

图1 聚类分析树状图

图2 旋转空间中的成分图（频率＞20%）

表5 旋转后的成分矩阵

（续表5）

3 讨论

中医古籍文献中没有“食管癌”的病名，但于二千多年前就有类似食管癌症状的描述，历代医家对其病因病机及治则方药进行不断深入的研究，将食管癌早、中期以进食噎塞不下为主症归属于“噎膈”[7]，至晚期时除进食困难，出现呕吐大量痰涎、吐血、全身极度消瘦时，将其归属“呕吐”、“反胃”、“虚劳”等病证的范畴[8]。郑玉玲教授认为引发食管癌的主要原因是外邪直中，烫食、烟、酒等火热因素的影响及口腔不洁、进食不洁有毒之物使邪毒直中，加之高龄之人元气衰败，脏腑阴阳气血亏损，机体抵抗力逐渐下降，整体调节能力变差，最终发生食管癌。在食管已有损伤病变及情志抑郁的基础上，再有精神神志因素的叠加，会加重局部和全身的病情，高龄和情志抑郁是促因。“噎膈之病，大都年逾五十者，是津液枯槁者居多。”从就诊年龄来看，年龄最小42岁，年龄在61～70岁的人数最多，其次51～60岁，临床诊疗遵循“观其脉证，知犯何逆，随证治之”，辨虚实，分主次，根据食管癌病位、病性、病期辨证结合，明确治则。

3.1 用药规律分析

经整理后，进行频数分析可以发现郑玉玲教授治疗食管癌患者时使用频率最高的为薯蓣丸，以气血阴阳并补为主。其次为扶正固本通噎颗粒、丁香透膈汤、血府逐瘀汤、二陈汤、温胆汤、化痰降气方、健脾丸、十全大补汤等。扶正固本通噎颗粒乃郑玉玲教授根据临床治疗晚期食管癌的经验总结而成的，针对正气虚衰、顽痰痼血证患者，以扶正固本、破瘀开结为主，前期临床预实验显示疗效显著，目前正在临床进行前瞻性、随机、平行对照的试验研究。食管癌的发生多热结、气郁、痰凝、血瘀等相关[9-10]，加之高龄之人元气衰败，脏腑阴阳气血亏损。治疗常用血府逐瘀汤，取其活血化瘀行气之意，丁香透膈汤、二陈汤、温胆汤、化痰降气方取其燥湿化痰、健脾理气之意。健脾丸、十全大补汤取其健脾益气、温补气血之意。郑玉玲教授认为食管癌的治疗应根据病位、病性、病期辨证结合，以扶正固本为主，辅以清热、化痰、祛瘀。

中药频数统计结果显示，郑玉玲教授在治疗食管癌患者时，甘草、茯苓、白术、当归用药频次最高，取其益气健脾之效，用于脾胃气虚证；其次半夏、神曲、陈皮、麦芽、柴胡、莪术出现频率相对较高，柴胡、冬凌草、威灵仙、沉香具有疏肝理气、和胃降逆之效；人参、半夏、党参、白术、茯苓、当归、熟地黄、郁金、莪术具有疏肝健脾、活血化痰、温补气血之效；陈皮具有燥湿化痰之效；山楂、神曲、麦芽具有健脾消食之功；白芍、麦冬具有养阴之效；桔梗、川芎、生姜具有理气活血散瘀之效。从中药四气、五味、归经统计分析显示，药性以温居多，其次为平、寒。郑玉玲教授认为食管癌的发生与痰瘀、气郁、热结密切相关，痰瘀互结，气滞血瘀，日久化热，结聚成热。“病痰饮者，当以温药和之”，故应用温性居多，治疗当以温药化痰，活血散瘀，佐以少量清热药物。其次，平性药物较多，患者多为高龄之人，脏腑阴阳气血亏损，机体抵抗力逐渐下降，治疗当以平和为主，保持机体阴阳平衡。食管癌的发生与热结相关，“热者寒之”，以寒治热，故应用寒性药相对较多。药味中，甘味药使用频次最高，甘者补之，治疗气血亏虚证，以温补气血。其次为辛、苦，辛能散能行，以散结、行气血；痰瘀结聚，结者散之，苦能燥湿，以散结。故临床常用甘辛苦的以扶正固本，化痰散结。食管癌病位在食管，属胃气所主，病变脏腑关键在胃，与肝脾肾密切相关，三脏之经络皆通过食管[11]。郑玉玲教授治疗食管癌时分经辨证，以经论治，通过调节五脏使脏腑功能得以恢复。脾胃经使用频率居前两位，脾与胃同居中焦，足太阴经属脾络胃，足阳明经属胃络脾，构成表里配合关系，脾胃为气血生化之源，后天之本。其次使用频率较高的为肺、肝、肾经，土为金之母，金为土之子，母病及子，脾土不足时，无以生养肺金，使肺金逐渐虚弱，引起脾肺两亏证，故选用入肺经药物。肝失疏泄，气失条达，气血运行不畅，则气滞血瘀。脾失运化，水津失布则聚而为痰，痰湿内藏，阻滞气机，气滞则血瘀，痰瘀互结。肾阴不足，不能滋养咽嗌，强调经络对脏腑组织器官的功能活动进行调节的重要作用。从中药功效统计结果分析，补虚药、解表药、化痰止咳平喘药、理气药、清热药、活血化瘀药是使用频率较高的。针对食管癌的发生原因与发病机制，郑玉玲教授治疗食管癌以扶正固本为主，辅以清热解毒、理气化痰祛瘀。

3.2 聚类方分析和因子分析

聚类分析和因子分析结果显示，得出4个聚类方和8个公因子，结合郑玉玲教授治疗食管癌的经验分析。类1：陈皮、半夏、茯苓、白术、甘草；F4：茯苓、白术、党参；F8：半夏；F6：陈皮、柴胡、桔梗，归纳为益气健脾、燥湿化痰组。郑玉玲教授治疗食管癌患者时常用陈皮、半夏、茯苓、白术、甘草，取其健脾理气化痰之效。痰湿阻于食管，导致气机不畅，郁结于喉中，则吞咽不顺。陈皮、半夏二者相辅相成，增强燥湿化痰之力，治痰先理气，气顺痰自消；茯苓健脾渗湿，渗湿以助化痰之力，健脾以杜生痰之源；白术、党参、甘草健脾益气，柴胡疏肝解郁，升举阳气；桔梗开宣肺气，引药上行。类2：莪术、郁金、冬凌草、威灵仙；F7：莪术、郁金；F5：威灵仙、冬凌草，归纳为抗肿瘤组，莪术、郁金均具有辛味、苦味，破血行气，冬凌草清热解毒，威灵仙辛散、温通消痰，性猛善走，通行十二经，味咸、软坚散结。类3：党参、神曲、山楂、麦芽；F2：神曲、麦芽、山楂；F3：麦冬、生姜、沉香、人参，归纳为健脾益肺、补气养阴组。麦芽、山楂、神曲，以促进脾胃运化，断痰生成之源，山楂又具有散瘀行气之效。党参、人参、麦冬具有补脾益肺、益气养阴之功；沉香具有行气止痛，温中止呕，纳气平喘之功效。类4：川芎、熟地黄、白芍、柴胡、桔梗、当归、沉香、人参、麦冬、生姜；F1：甘草、当归、熟地、川芎、白芍，归纳为气血双补组。郑玉玲教授认为食管癌患者多为高龄患者，正气本虚，治疗不可一味扶正或祛邪，当二者兼顾，通过应用补益之品振奋肺脾肾功能，益气养血以扶正，同时应用解毒散结、化痰散瘀之品，综合提高机体抗癌的能力。诸药合用，综合体现了郑玉玲教授运用辨证论治的思维治疗食管癌，根据病位、病性、病期进行辨证结合，以扶正固本为主，辅以清热解毒、理气化痰祛瘀的学术思想。

本研究主要对郑玉玲教授运用中医药治疗食管癌的处方用药进行数据挖掘，探析其治疗食管癌的用药规律及学术思想，为临床中医药治疗食管癌提供一定的理论依据，但对于食管癌的临床证候规律仍有待进一步研究。