睡眠障碍与多囊卵巢综合征相关性的Meta分析

顾方韵，侯丽辉，夏小焱，孙淼，李妍，郝松莉

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种复杂的内分泌失调性疾病，其发病原因尚未明确，症状和体征具有高度异质性，影响女性生殖、内分泌、代谢和心理等多方面健康状态[1]。月经紊乱、肥胖、多毛、痤疮、不孕均为PCOS的常见临床表现。PCOS早在20世纪30年代即被发现，但对于其与睡眠障碍之间关系的认识相对较晚。通过对PubMed数据库进行搜索发现，关于这一主题的研究大多数是在2005年以后发表的，而且研究的内容较少，结果存在一定差异。研究发现PCOS患者更常抱怨睡眠质量较差[2]，睡眠本身是内分泌功能的重要调节因子，而内分泌系统在调节睡眠-觉醒周期中同样起着重要作用[3]，PCOS作为内分泌紊乱性疾病与睡眠之间可能存在着复杂的相互关系。因此，本研究对睡眠障碍与PCOS的相关性进行Meta分析，以期为PCOS的病因探索及其预防治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的睡眠障碍与PCOS相关性的病例-对照研究。

1.1.2 研究对象 病例组为临床诊断为PCOS的患者，对照组为月经周期正常的健康女性或因其他原因来医院就诊的女性患者。

1.1.3 暴露因素 匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）量表及睡眠障碍发生率（PSQI总分＞5分为存在睡眠障碍[4]）。

1.1.4 结局指标 PCOS与PSQI评分及睡眠障碍发生率的相关性。

1.1.5 排除标准 ①重复发表的文献（如果包含同一人群的研究被重复发表，则选择最新发表或样本量大的研究）；②无法获取全文的文献；③研究质量差、信息少或数据不完整、结局指标不一致的文献；④非中、英文文献。

1.2 文献检索 计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、Embase数据库，搜集关于睡眠障碍与PCOS的病例-对照研究，检索时限为建库至2020年1月1日。追溯纳入文献的参考文献，以补充获取文献。检索采用自由词和主题词相结合的方式进行。英文检索词包括：polycystic ovary syndrome、PCOS、stein-leventhal Syndrome、Sclerocystic Ovarian Degeneration、Sleep、Sleep Disorder、Sleep Wake Disorders、Sleep disturbance、Short Sleeper Syndrome、Long Sleeper Syndrome；中文检索词包括：多囊卵巢综合征、多囊卵巢综合症、多囊卵巢、Stein-Leventhal综合征、睡眠、睡眠障碍、睡眠异常、睡眠情况、睡眠紊乱、失眠、嗜睡。

1.3 文献筛选和资料提取 由2位评价员独立筛选文献和提取数据，交叉核对后若遇分歧则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表时间、研究实施国家及地区、患者类型、PCOS诊断标准、对照来源；②研究对象的基本特征，包括年龄和例数等；③结局指标，PSQI评分及睡眠障碍发生人数等；④偏倚风险评价的相关信息。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 因纳入研究均为病例-对照研究，所以采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS），由两名研究者独立进行方法学质量评估，如意见不统一时讨论解决。

1.5 统计学方法 采用Excel软件提取和记录文献资料，采用Stata12.0软件进行Meta分析。定量资料用均数±标准差（±s）表示，采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）为效应指标；定性资料采用比值比（odds ratio，OR）作为效应指标，并计算其95%CI。通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，若各研究结果间无异质性（I2≤50%），采用固定效应模型；若各研究结果间存在异质性（I2＞50%），采用随机效应模型。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。采用Egger′s检验判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献609篇，经过剔除重复文献，阅读文题和摘要等逐层筛选后，最终纳入8个病例-对照研究，共计3 406例研究对象，其中包括1 735例PCOS患者和1 671例对照者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究基本特征和偏倚风险评价 纳入研究的8篇文献[5-12]的主要特征和偏倚风险评价结果见表1。6项研究[5-8,10-11]采用单一指标评价睡眠质量，其中4项[5-8]选择PSQI评分，2项[10-11]选择睡眠障碍发生率；2项研究[9,12]同时采用PSQI评分及睡眠障碍发生率进行评价。除1项研究[5]未明确PCOS诊断标准外，其余研究全部采用鹿特丹诊断标准。本研究纳入的文献NOS评分均≥5分，但除陈美芳[5]外，所有研究均未采取盲法调查，可能会夸大暴露因素与结局的相关性。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 PSQI评分与PCOS相关性 共纳入6项研究[5-9,12]，包含研究对象3 129例，纳入研究之间存在较大异质性（I2=99.5%，P=0.000），采用随机效应模型进行分析。结果显示，PCOS组PSQI睡眠评分高于对照组（WMD=2.89，95%CI：0.13～5.64，P=0.040）。见图2。

2.3.2 睡眠障碍发生率与PCOS相关性 共纳入4项研究[9-12]，包含研究对象606例，纳入研究之间存在较大异质性（I2=75.1%，P=0.007），采用随机效应模型进行分析。结果显示，PCOS组睡眠障碍发生率高于对照组（OR=2.26，95%CI：1.02～4.97，P=0.044）。见图3。

2.4 发表偏倚 采用Egger′s检验进行发表偏倚检测，结果显示PSQI评分与PCOS相关性可能存在发表偏倚（P＜0.05），而睡眠障碍发生率与PCOS相关性无明显发表偏倚（P＞0.05），见表2。但两项Meta分析纳入研究均＜10项，发表偏倚检验效能较低。

表1 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果

图2 PSQI评分与PCOS相关性的森林图

图3 睡眠障碍发生率与PCOS相关性的森林图

表2 发表偏倚分析

3 讨论

PCOS是一种影响女性生殖、代谢和心理健康的复杂内分泌疾病，现在人们普遍认为PCOS会影响女性一生的代谢状况[13]。临床研究已表明，与未患PCOS的女性相比，PCOS女性更容易出现睡眠障碍，但研究多集中在阻塞性睡眠呼吸暂停，对主观睡眠质量和日间嗜睡等方面研究较少。本研究发现，从PSQI评分和睡眠障碍发生率两个方面进行评价，PCOS组患者均具有更严重的睡眠问题，包括睡眠时间的改变、睡眠开始的延迟、难以保持睡眠或早醒。睡眠障碍和紊乱会对白天的情绪、认知和精神运动功能等多方面产生影响，因此睡眠障碍是一个严重的健康问题。目前评价睡眠质量有多种途径，包括多导睡眠监测等客观监测手段以及多种主观问卷量表，如PSQI、柏林问卷、Epworth嗜睡量表、詹金斯问卷等。通过对文献的整理分析，发现使用PSQI评分的文章更多，且该量表具有良好的信度和效度[14]，因此本研究最终选取PSQI评分做为结局指标。当然，使用其他量表的研究也同样发现PCOS患者较对照组睡眠障碍发生率更高[15]。

部分研究简单地把PCOS患者睡眠障碍的原因归结为患有PCOS的女性存在超重或肥胖，但这只是她们睡眠问题的部分原因，因为在对体质量指数进行调整后，这种相关性仍然存在[16]，体质量正常的PCOS患者也会出现睡眠问题。目前认为PCOS与睡眠障碍相关的途径有以下几种，并且可能是双向的：①胰岛素抵抗是PCOS一个重要的病理特征，研究表明睡眠障碍会加剧胰岛素抵抗[17]，且胰岛素增加了交感神经的传出，这可能反过来影响睡眠结构，增加睡眠呼吸障碍和白天嗜睡的风险[18]。②皮质醇和褪黑素分泌的变化可能反映了下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴功能的改变[19-20]，任何水平上的HPA轴功能障碍都会影响睡眠。③心理因素也可能起到重要作用，长期的月经周期不规律、不孕等问题对PCOS患者造成的痛苦所引起的焦虑、抑郁和紧张都会影响其睡眠质量[21]。而且，睡眠障碍也可以影响生育能力，临床上可以观察到这类人群具有低妊娠率、高流产率、低出生体质量儿等[22]。④吸烟、酗酒和缺乏体育活动在PCOS女性中也很常见，不良的生活习惯会导致睡眠障碍[23-24]，而体育锻炼则可改善睡眠质量[25-26]。

越来越多的证据表明PCOS和睡眠障碍之间存在复杂且可能是双向的联系，睡眠障碍对PCOS患者健康的具体影响尚不清楚，但有理由认为PCOS患者的近期生活质量和长期健康可能受益于睡眠障碍的诊断和管理。

本研究的局限性：①本研究仅纳入中、英文文献，可能存在一定的选择性偏倚；②纳入研究均为病例-对照研究，论证因果关系的强度较弱，总体循证医学证据级别较低；③纳入的研究数量少，导致结果可能存在发表偏倚；④异质性检验发现各研究间存在明显异质性，即使按地区、对照组来源进行亚组分析仍不能消除异质性。对文章进行分析后，认为与PCOS组及对照组人群选择有极大关系，PCOS患者人群本身存在很大的异质性，且无论对于PCOS组或对照组，是否合并不孕、是否进行促排卵治疗中、有无其他并发症/合并症都会对结局指标产生巨大影响。由于研究数量限制无法全部进行亚组分析，影响了结果的可靠性。

综上所述，当前证据表明，睡眠障碍与PCOS有一定相关性。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多大样本、高质量的研究进一步验证。