滋水清肝饮加减联合氟哌噻吨美利曲辛对肾虚肝郁证老年脑梗死抑郁症患者的疗效及炎症因子和HPA轴的影响

王家艳 林晓伟 许玉皎

(海南省中医院脑病科，海南 海口 570203)

抑郁症是急性脑梗死患者常见并发症之一，占脑梗死20%～79%〔1〕。脑梗死抑郁的主要临床表现有情绪低落、兴趣减退、睡眠障碍等，重者产生自残、自杀等，不利于患者神经功能的恢复，严重影响临床预后〔2〕。现代医学采取抗抑郁药物如选择性5-羟色胺(HT)再摄取抑制剂等，对缓解患者的情绪低落、睡眠障碍等有一定作用，但因不良反应明显，导致治疗依从性下降，疗效往往不佳〔3〕。中医学认为急性脑梗死抑郁是“中风”与“郁证”之合病，患者的基本病机为肾精亏损、髓海失养及痰、风、火内瘀阻脑络，在此基础上出现肝气郁结、气机不畅〔4〕。治疗既要益肾补虚，又要疏解脑卒中后的肝气郁结。滋水清肝饮是《医宗己任编》卷六古方，功用滋阴养血、清热疏肝。文献报道滋水清肝饮治疗脑梗死后抑郁症的疗效确切〔5〕。本研究根据老年脑梗死抑郁症肾虚肝郁证患者的病症特点，在常规西医治疗基础上给予滋水清肝饮加减，取得满意临床效果。

1 资料与方法

1.1临床资料 筛选2016年7月至2019年7月海南省中医院收治的急性脑梗死合并抑郁症患者106例作为研究对象，按随机数字表法分为对照组和观察组，每组53例；治疗过程中对照组转院1例和新检查肿瘤1例，最后完成研究病例51例；观察组突发心力衰竭1例，实际完成52例。对照组男31例，女21例；年龄61～70〔平均(65.40±8.33)〕岁；脑梗死病程4～11〔平均(6.52±0.94)〕d；汉密尔顿抑郁量表(HAMD)-17评分〔6〕平均(21.18±3.99)分。观察组男29例，女22例；年龄62～69〔平均(65.21±8.75)〕岁；脑梗死病程3.0～10.5〔平均(6.39±0.91)〕d；HAMD-17评分平均(21.30±4.03)分。两组完成的研究病例之间上述临床资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2诊断标准

1.2.1急性脑梗死诊断标准 符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》〔7〕相关标准，并经头颅CT或磁共振成像(MRI)确诊。

1.2.2抑郁症诊断标准 符合中华医学会精神病学分会制定的《中国精神障碍分类与诊断标准第三版》〔6〕相关标准，抑郁程度按HAMD-17评分为轻度(8～16分)、中度(17～23分)、重度(≥24分)。

1.2.3肾虚血瘀证诊断标准 根据中华中医药学会制定的《中医内科常见病诊疗指南(中医疾病部分)》〔8〕标准拟定，证候：情绪低落，烦躁兼兴趣索然，神思不聚，善忘，忧愁善感，胁肋胀痛，时有太息，腰酸背痛，性欲低下，脉沉细或沉弦。

1.3纳入与排除标准 纳入标准：①符合上述诊断标准；②年龄60～75岁；③轻、中度抑郁症者；④首次发病者；⑤神志清楚及可配合治疗检查者；⑥自愿参与本治疗方案，并签署知情同意书者。排除标准：①合并视听障碍、严重失语等；②精神疾病史或合并认知障碍者；③合并恶性肿瘤及肺肾等严重障碍者；④并发脑出血者。

1.4治疗方法 基础治疗按《中国脑卒中康复治疗指南》〔9〕给予常规干预；如抗血小板聚集、控制血压血糖、调整血脂、营养神经药物、改善循环及预防感染等治疗。对照组给予氟哌噻吨美利曲辛(批准文号：国药准字H20153122，重庆圣华曦药业股份有限公司)，口服，每日早晨1片。观察组在对照组治疗基础上给予滋水清肝饮加减治疗，药物组成：鳖甲15 g，熟地黄15 g，山茱萸12 g，白芍12 g，刺五加12 g，茯苓9 g，山药12 g，柴胡10 g，山栀子12 g，牡丹皮9 g，泽泻9 g，当归10 g，法半夏12 g，郁金12 g，合欢皮12 g，甘草10 g；1剂/d，饮片均购于医院中药房，每剂药物均在医院煎药室统一煎煮2次，混合药液约400 ml，分早、晚内服。两组均连续治疗6 w。

1.5观察指标 ①两组抑郁症指标。采用HAMD-17量表〔6〕和患者健康问卷-9项(PHQ-9)〔10〕评分；HAMD-17经专业培训的心理评估医生完成，得分越高表明患者症状越严重；分级标准见抑郁症诊断标准。PHQ-9为自评量表，包括9小项，每小项按4级(没有、有几天、一半以上时间、几乎天天)计0～3分，总分0～27分，分轻度、中度、中重度、重度分别计分为5～9分、10～14分、15～19分，20～27分，均于治疗前及治疗结束后评价1次。②两组血清白细胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平。抽取患者清晨时空腹静脉血约3 ml，3 000 r/min离心取血清并将其置于-70℃冰箱待检，采取酶联免疫吸附试验测定上述指标。③两组血浆促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇(Cor)水平。静脉血采集与②相同，将静脉血置于肝素抗凝管，混匀，1 000 r/min离心10 min，取上层血浆，将血浆置于-70℃冰箱待检，采用酶联免疫吸附试验测定。

1.6疗效评定 采用《精神科评定量表手册》〔11〕HAMD-17减分率拟定；临床痊愈：HAMD减分率≥75%。显效：HAMD减分率≥50%但<75%；有效：HAMD 减分率≥25%但<50%；无效：HAMD减分率<25%。HAMD 减分率=(治疗前HAMD 评分-治疗后HAMD评分)/治疗前HAMD 评分。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)例数/总例数。

1.7统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组HAMD-17和PHQ-9评分比较 与治疗前比较，两组HAMD-17和PHQ-9评分均明显降低，差异均有统计学意义(P<0.01)；与对照组比较，观察组治疗后HAMD-17和PHQ-9评分均明显低于对照组差异均有统计学意义(均P<0.01)。见表1。

表1 两组HAMD-17和PHQ-9评分比较分)

2.2两组临床疗效比较 观察组临床痊愈19例，显效14例，有效14例，无效5例，总有效率为90.38%(47/52)；对照组临床痊愈10例，显效15例，有效12例，无效14例，总有效率为72.55%(37/51)。观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3两组血清炎症因子水平比较 治疗后，两组血清IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(均P<0.01)；与观察组治疗后血清IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α水平均明显低于对照组，差异无有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组血清炎症因子水平比较

2.4两组血浆CRH、ACTH、Cor水平比较 两组治疗后血浆CRH、ACTH、Cor水平均较治疗前明显减少，差异均有统计学意义(P<0.01)；观察组治疗后血浆CRH、ACTH、Cor水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组血浆CRH、ACTH、Cor水平比较

3 讨 论

急性脑梗死抑郁病位在脑，老年患者先有肾精亏虚、气血阴阳失调致脑卒中，病后情志不遂、肝气郁结成郁症，并发痰、瘀等变证〔12〕。因此，老年脑梗死抑郁症的基本病机为肾虚肝郁，治疗当以益肾补虚、解郁安神为治则。本研究根据脑梗死后抑郁的上述治则，以《医宗己任编》卷六古方滋水清肝饮加减治疗。本方所载鳖甲咸、寒，有滋阴潜阳之功效；熟地黄滋阴补肾，填精益髓；山茱萸补养肝肾，并能涩精，取“肝肾同源”之意；山药补益脾阴，亦能固肾；泽泻利湿而泄肾浊，并能减熟地黄之滋腻；茯苓淡渗脾湿，并助山药之健运，与泽泻共泻肾浊，助真阴得复其位；刺五加能益气健脾、补肾安神；牡丹皮清泄虚热；山栀子、柴胡清肝火，调肝气；白芍酸苦微寒，养血柔肝；当归活血补血；法半夏燥湿化痰，消痞散结；郁金、合欢皮可解郁安神、活血祛瘀；甘草调和诸药；全方共奏益肾补虚、解郁安神之功效。

抑郁症的发生发展与机体免疫激活的炎症因子异常分泌有关。脑梗死时体内的促炎因子如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α被大量分泌，这些因子可诱发神经细胞凋亡，从而加重脑损伤〔13〕。文献报道脑梗死抑郁症患者血清中细胞因子IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α水平显著增加，与脑梗死后抑郁症的病情呈正相关，可直接评估患者的病情进展〔14，15〕。本研究提示滋水清肝饮加减联合氟哌噻吨美利曲辛可能通过抑制患者的炎症因子表达，减轻脑损伤，发挥抗抑郁的效果。

HPA轴是人体情绪调控系统，通过调节Cor等释放，生理情况下Cor能够抑制机体炎性因子的合成、分泌，维持机体的内环境稳定〔16〕。脑梗死时患者体内的促炎因子IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α的大量释放，会激活HPA轴，继发性引起Cor的过量分泌，Cor对神经元具有毒性损伤作用，其中海马组织对缺血、缺氧及Cor的损伤最为敏感，脑梗死时海马的负性调节受到抑制，使HPA轴的分泌进一步亢进，引起机体的Cor持续过量分泌，加重了抑郁症〔17〕。研究发现〔18〕，脑梗死抑郁症患者的HPA 轴功能亢进，血浆CRH、ACTH、Cor水平显著增加，随着抑郁症状的缓解，HPA轴的功能也逐步恢复正常。本研究提示滋水清肝饮加减联合氟哌噻吨美利曲辛能下调IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α水平，对HPA轴的亢进起到抑制效应，达到抗抑郁的作用。