右美托咪定对老年结肠癌手术后认知功能障碍的影响

曲 竞，汪 涛，刘 冰，逯欣宇

(大连医科大学附属大连市中心医院 1. 康复病房，2. 妇产科，辽宁 大连 116033；3. 大连医科大学附属第一医院 麻醉科，辽宁 大连 116011)

结直肠癌是一种消化道常见的恶性肿瘤，且在老年人逐渐多发[1]。术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)多发生于老年患者在全身麻醉时进行大型和中型手术，常见的症状包括意识混乱，空间认知障碍，记忆受损等[2]。由于麻醉时间过长和手术造成的严重损伤，老年患者更易发生POCD[3]。

右美托咪定具有镇静和镇痛的双重作用，是α2肾上腺能受体高选择性激动剂，能有效降低应激反应，减少前炎症细胞因子的释放，进而保护大脑[4]。当脑组织发生损伤和炎症时，神经胶质细胞会分泌大量的S100-β和IL-6到脑脊液和细胞外液中，因此血清中S100-β和IL-6 的水平可反映患者脑组织的炎症情况。有研究表明，右美托咪定在麻醉过程中能明显减轻POCD的症状[5]。本研究旨在探讨右美托咪定对老年腹腔镜结肠癌手术后认知功能障碍的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月至2019年10在大连市中心医院进行全身麻醉结直肠癌手术的老年患者160例，根据麻醉方式不同分为观察组和对照组，每组80例。右美托咪定组(DEX组)：男50例，女30例；平均年龄(74.38±11.25)岁，体质量(55.32±9.28) kg，发病时间(0.68±0.23)年。生理盐水组(对照组)：男47例，女33例；平均年龄(73.45±10.56)岁，体质量(56.83±10.62)kg，发病时间(0.72±0.25)年。

入组标准：签署知情同意书，手术前或者手术中病理诊断确诊为结直肠癌；患者积极配合治疗；没有严重的免疫疾病；ASA Ⅱ-Ⅲ级(60～85岁)，具有正常的认知功能(MMSE评分>27)。

排除标准：中枢神经系统相关疾病，服用镇静剂或抗抑郁药物，高血压，糖尿病，冠心病，脑梗死和肝肾功能障碍或者其他疾病，手术前接受过放化疗的患者除外。

两组患者在性别、年龄、体重、身高、患病时间、吸烟和饮酒等方面差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 麻醉方法

患者先进行全身麻醉，并行气管插管，随后进行腹腔镜结直肠癌根治术，建立外周静脉通路。监测重要生命体征：心率、血压、血氧饱和度、心电图、呼气末CO2和脑电双频指数。麻醉诱导：静脉注射0.04 mg/kg的咪达唑仑、4 μg/kg的芬太尼、 0.5～1.5 mg/kg的丙泊酚、0.2 mg/kg的顺阿曲库铵。麻醉维持: 持续静脉泵注0.04～0.4 μg/(kg·min)瑞芬太尼和2～6 mg/(kg·h)丙泊酚。术中根据情况间断静脉注射0.1 mg/kg的顺阿曲库铵。DEX组在全麻诱导开始10 min内静脉泵入1 μg/kg右美托咪定，随后0.5 μg/(kg·h)维持泵注。对照组静脉泵注等量生理盐水。

1.3 酶联免疫吸收检测血清中S100-β和IL-6的表达水平

在手术前1天，手术后1天、3天收集2 mL周血，放入抗凝管，室温放置1 h，3000 g/min离心15 min。上清吸出放入另一个1.5 mL EP管中，保存在-80 ℃冰箱，用于后续实验。

S100-β和IL-6的ELISA试剂盒(碧云天生物有限公司)。使用博乐酶标仪进行检测。每个孔先加入50 μL标准品，然后加入40 μL的样品稀释液，最后加入10 μL样品(样品共稀释5次)。实验操作要轻轻摇晃，给酶标板包膜，37 ℃孵育1 h。弃掉酶标板中的液体，甩干，将孔内液体去掉。洗板3次，每次浸泡2 min，大约350 μL/每孔，甩干后将孔内液体去掉。随后孔中加入检测抗体的工作液 100 μL，加上膜，37 ℃孵育1 h。甩干，按照上面步骤重复清洗，每孔加入HRP Conjugate工作液100 μL，加上膜，37 ℃孵育30 min。洗板5次，使用酶标仪在450 nm波长检测各孔的光密度(OD值)。

1.4 观察指标

在手术前1天，手术后1天和3天，根据患者简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)进行评分，总分30分。28～30分为正常；24～27分为轻微认知功能障碍；19～23分为中度认知功能障碍；0～18分为重度认知功能障碍。比较两组患者手术情况及POCD的发生率，观察两组患者手术前后S100-β和IL-6的表达水平。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计量资料表示为均数±标准差，使用t检验或方差分析。计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。以α=0.05为检验水准。

2 结 果

2.1 两组患者手术情况比较

两组患者手术时间没有统计学差异(P>0.05)。与对照组相比较，DEX组患者的麻醉时间和术中失血量明显降低(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者MMSE评分比较

两组患者术前MMSE评分没有差异(P>0.05)。两组患者在术后1天的MMSE评分低于术前, 对照组患者在术后3天的MMSE评分低于术前(P<0.05)。与对照组相比，DEX组患者术后1天和3天的MMSE评分明显增高(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者手术情况比较

表2 两组患者不同时间点MMSE评分的比较

2.3 两组患者POCD发生率比较

DEX组有9例患者术后1天发生POCD(11.25%)，对照组有19例(23.75%)；DEX组患者术后3天没有发生POCD，对照组11例(13.75%)患者术后3天发生POCD，两组比较有明显差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者POCD发生率的比较

2.4 两组患者血清中S100-β和IL-6的表达

手术前，两组患者血清中S100-β和IL-6的表达没有差异(P>0.05)。与术前1天相比，两组患者术后1天和术后3天血清中S100-β和IL-6的表达升高，差异有统计学意义(P<0.05)。术后1天和术后3天，对照组患者血清中S100-β和IL-6的表达均高于DEX组患者(P<0.05)。见图1,2。

3 讨 论

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤。目前结直肠癌患者进行根治手术，腹腔镜手术比传统手术有更少的损伤，术后恢复效果更好[6]。研究显示，结直肠癌手术后可引起认知，记忆和学习障碍[7]。手术后POCD在老年患者中发生主要与炎症反应相关，与患者术前病史，手术刺激，年龄，麻醉药和其他因素相关[8]。

右美托咪定能够作用中枢神经系统新型的肾上腺α2受体，活化该受体的G蛋白，减少去甲肾上腺素的释放，抑制交感神经系统，从而发挥镇静和镇痛的作用[9]。它还可以激活胆碱能抗炎途径，下调炎症因子发挥抗炎作用，抑制应激反应及炎症因子的分泌和释放，对患者的脑和心肌有一定的保护作用，明显改善POCD的发生[10-11]。有研究发现，大剂量右美托咪定能够明显改善老年全麻手术患者的MMSE评分，降低POCD的发生率[12]。本研究中，DEX组与对照组相比，麻醉时间和术中失血明显降低。DEX组患者术后1天和3天的MMSE评分明显高于对照组(P<0.05)。DEX组患者POCD发生率明显低于对照组患者(P<0.05)。

*与术前1天相比，P<0.05；#与DEX组相比，P<0.05图1 两组患者血清中S100-β表达水平比较Fig 1 Comparison of serum S100-β level between control group and DEX groupp

*与术前1天相比，P<0.05；#与DEX组相比，P<0.05图2 两组患者血清中IL-6的表达水平比较Fig 2 Comparison of serum IL-6 level between control group and DEX group

S100-β是用于诊断脑损伤的特异性指标，主要存在于机体中枢神经系统[13]。赵俊等[14]研究发现，右美托咪定用于老年腹腔镜卵巢癌根治术患者麻醉镇静时，可以降低患者血浆中S100-β蛋白的表达，进而减少认知功能障碍等发生率。白介素-6(IL-6)是一种急性炎症发生释放的促炎因子，在临床上可用于诊断患者早期组织损伤的主要指标之一[15]。IL-6与肿瘤细胞表面的膜受体结合，可诱导肿瘤细胞增殖，进而抑制细胞凋亡，造成术后损伤[16]。

本研究中，与术前相比较，术后1天和3天患者的S100-β和IL-6表达增加。与对照组相比，DEX组患者的术后1天和3天患者的S100-β和IL-6表达降低。结直肠癌手术可以通过激活机体的免疫系统，引起外周炎症，在产生炎症过程中，外周炎性因子IL-6影响到中枢神经系统等炎症反应，有可能导致神经传递功能障碍、神经毒性，最终导致认知功能损伤。右美托咪定能够降低S100-β和IL-6表达，从而改善老年结直肠癌患者术后认知障碍。