玻璃体腔内注射康柏西普治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的临床观察

李洪生，刘华

(锦州医科大学，辽宁 锦州 121000)

RVO是继糖尿病性视网膜病变后的视网膜血管性疾病。患者有明显视力下降表现，影响正常生活。RVO分为CRVO、BRVO。具体病因、发病机制尚不完全清楚，疾病的发生可能是是视网膜静脉内血栓形成、继发性血管内皮细胞增生、慢性炎症导致的视网膜静脉回流;视盘筛板处视网膜动、静脉拥挤情况下，视网膜中央静脉僵硬，从而导致血流紊乱、血栓。流行数据调查指出，RVO患病人群以中老年人为主，也是导致中老年人视力下降的眼底血管性疾病，疾病的发生是多方面因素结果，包括眼部危险因素(眼解剖因素、青光眼、屈光状态等)、全身因素(年龄、心血管疾病等)[1]。另外，年轻患者中央静脉阻塞与炎症(如高半胱氨酸盐酸盐血症)等因素存在，以及口服避孕药物等[2]。RVO 眼底有受累视网膜静脉迂曲扩张以及血管内血栓等表现，可导致视网膜毛细血管渗出液体积聚细胞外间隙，血管周围邻近位置有血液涡流、血栓栓塞。另外，RVO 可导致视网膜动脉血流减少以及组织缺氧，产生血管内皮生长因子VEGF，液体渗出血管，晚期阶段导致黄斑水ME、新生血管，进而不同程度上影响患者的视力状况[3]。临床工作中发现，ME是CRVO后主要并发症代表，主要是黄斑区局部毛细血管内皮细胞屏障/视网膜色素上皮细胞屏障功能损害导致的血液成分渗漏、水肿。长期水肿情况下，有黄斑退行性变等损害风险，进而严重影响患者视力状况，降低患者生活质量。另外，难治性ME是CRVO后视力丧失的主因。所以快速且有效的消退黄斑水肿是确保患者视力恢复的关键。所以，如何有效治疗成为RVO继发黄斑水肿临床工作研究的要点之一。其中，抗VEGF药康柏西普是主要应用药物，用药后能够在抑制黄斑下异常血管生长、渗漏的基础上改善黄斑水肿，且用药安全性方面获得认可，具有安全性、有效性价值。进入抗血管内皮生长因子VEGF治疗眼病阶段，雷珠单抗作为单靶点抗VEGF-A药物广泛用于新生血管性眼病治疗中。抗VEGF融合蛋白康柏西普是多靶点基因工程抗体类药物，2013年年底批准用于湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变黄斑水肿等疾病临床试验中[4]。康柏西普是一种人VEGF受体1(VEGF receptor-1，VEGFR-1)和VEGFR-2细胞外区域部分、人IgG Fc片段的融合蛋白，与VEGFTrap-Eye结构类似。康柏西普包含VEGFR-2(KDR)中的Ig样区域4(KDRD4)。能够改善三维结构、增加二聚作用，与VEGF紧密结合。有研究发现，此药物能够成功且有效的阻碍VEGF-A所有亚型、胎盘生长因子PIGF受体结合，并抑制新生血管形成[5]。基于此，本文就我院眼科收治的RVO继发黄斑水肿患者为例进行研究，总结玻璃体腔内注射康柏西普治疗的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

观察对象时间选自2019年5月至2020年3月期间，均为RVO继发黄斑水肿患者，患者均经荧光素眼底血管造影、OCT等检查确诊，共48例(48眼)。排除严重白内障、糖尿病视网膜病变等因素导致的黄斑水肿。48例患者中，RVO患者16例(16眼)，BRVO患者32例(32眼)，给予玻璃体腔内注射康柏西普治疗；病程3 d～12个月，年龄33～84岁，平均62.4岁。术前，对RVO继发黄斑水肿患者进行最佳矫正视力BCVA、裂隙灯、眼压等检查，患者BCVA<0.6。OCT显示黄斑区水肿，未行玻璃体手术治疗。治疗方案1+PRN，复查视力、OCT，根据注射后4 w随访结果判断是否继续注射。再次注射指征：注射4 w后患者视力以及黄斑区水肿基本无变化，无提高表现；治疗后患者视力曾提高，但病情反复情况明显；新发黄斑水肿，黄斑中心凹视网膜厚度CMT增厚>100 μm。

1.2 方法

术前，告知患者以及家属疾病知识、治疗相关事宜，强调玻璃体腔内注射康柏西普价值、可能发生的并发症情况、应急措施等，从而建立患者和家属的心理准备度，确保其知情自愿签署手术知情同意书。术前3 d，以可乐必妥滴眼液滴眼6次/日，连续滴眼3 d。手术治疗部位选择患者的睫状体平坦部进针，向玻璃体腔内注射康柏西普眼用注射液0.5 mg/0.05 mL，使用注射器(1 mL)、30G针头，注射1次成功，手术顺利，患者术中无并发症。术后，以可乐必妥滴眼液滴眼6次/日，连续滴眼3 d。

1.3 术后随访

术后1/2/4 w 以及3个月复查，复查检查患者的BCVA、眼压、OCT检查等，OCT检查需复查同一经线视网膜厚度。

1.4 疗效判定标准

依据张惠蓉标准判定视力：≥0.1者，治疗后患者的视力提高/减退>2视力增进/下降，<2行为不变；<0.1者，治疗后患者的视力每增减≥0.02为视力增进/下降，反之即无变化。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 一般情况

48例(48眼)患者治疗后，注射1次、2次、3次、4次分别为20眼、12眼、8眼、8眼，占比率分别为41.67%、25%、16.67%、16.67%，视网膜光凝术5人。

2.2 视力

所有患者视力在第1次注射术后1 w均有提高，术后2 w视力稳定，近4 w部分患者视力有所下降。根据患者OCT结果予以再次注射，以第1次注射前视力及CMT值为基线标准，在术后3个月的末次随访时，48眼中35眼(72.91%)视力提高，13眼视力无变化(27.08%)。术后1 w、2 w、4 w、3个月的视力和基线比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 CMT

初始CMT为(489.06±136.72)μm，第1次注射术后1 w为(288.98 ±50.89)μm，2 w为(246.32±50.62)μm，4 w为(344.77±84.23)μm，3个月为(351.33±95.70)μm，与术前相比明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.4 最佳矫正视力(标准化logMAR)

初始为 0.891±0.451，治疗后1 w、2 w、1个月、3个月患眼的最佳矫正视力(标准化logMAR)分别为0.454±0.336，0.391±0.364、0.438±0.358、0.509±0.317，与术前相比明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 术前后不同时期CMT与BCVA值

2.5 不良反应

所有患者治疗后患眼无白内障、视网膜脱离等并发症以及心、脑血管全身不良反应。其中，2例患者发生结膜下出血，未行相关治疗2 w后自行吸收；5例患者因经济原因在2针后予以视网膜光凝治疗。

3 讨 论

RVO是常见视网膜血管病，病理机制尚未完全明确。视网膜静脉充血、肿胀伴随视网膜出血、水肿[6]，导致视网膜病变处VEGF表达上调，血、视网膜屏障损伤，形成黄斑水肿[7]。黄斑水肿是RVO常见并发症，发生率接近50%[8]。RVO继发黄斑水肿严重影响患者的视力状况。其治疗手段较多，包括激光光凝、手术、药物治疗。其中，黄斑区格栅样光凝治疗可以促进视网膜渗出、黄斑水肿吸收，但是在改善患者视力方面效果并不明显。近些年来微脉冲治疗黄斑水肿也得到越来越多人的青睐，但其对于黄斑超过其厚度400 μm时作用较弱，且对于RVO发生的黄斑水肿暂没有报道。动静脉鞘切开术治疗效果并不明确，且增加了出血、感染等并发症风险，影响患者手术治疗的安全性。玻璃体腔内注射激素类药物可以提高视力，但适应症有限，并发性白内障等并发症风险较高，少于探求安全且有效的药物是眼科治疗眼疾的重点。

VEGF作用于血管内皮细胞，促使血管内皮细胞有丝分裂、增生，增加血管通透性[9]。眼科临床工作中，抗VEGF类药物为黄斑水肿疾病的治疗提供了新方向。康柏西普的作用机制是外源性VEGF受体、机体VEGF受体竞争性结合VEGF，激活受体胞内端酪氨酸激酶的基础上可以抑制新生血管形成，减轻黄斑水肿[10-11]。本文研究指出，玻璃体腔内注射康柏西普患者单次注药术后1 w视力开始有提高表现，且术后2 w矫正视力最佳，3个月部分患者黄斑区厚度增加且视力下降。由此说明，玻璃体腔内注射康柏西普可以提高视力，减轻黄斑区水肿，短期内治疗效果良好。

但本研究仍存在一定的局限性，例如观察时间短，病例数少等问题，有待大样本进一步研究。近年来，VEGF、血小板衍生生长因PDGF、色素上皮衍生因子PEDF、炎症相关因子相互作用研究，为新生血管性疾病治疗提供了新的思路。多靶点新型药物为RVO致黄斑水肿治疗提供了新的契机。希望日后相似药物在作用时间上有一定的延长，将会大大降低注射次数与风险，使之受益于更多的患者。