类风湿关节炎合并获得性血友病A1例并文献复习

2020-09-21 08:41蒋军艳唐寒英聂辉郑聪宋利梅刘柳高旭
风湿病与关节炎 2020年7期
关键词:医案类风湿关节炎

蒋军艳 唐寒英 聂辉 郑聪 宋利梅 刘柳 高旭

【关键词】 关节炎,类风湿;获得性血友病A;早诊断;早治疗;医案

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)以对称性多关节炎为主要表现,临床上常以对称性小关节疼痛、晨僵、肿胀,甚至关节畸形等多见。病理变化表现为关节滑膜细胞增生、软骨与骨组织受侵蚀或破坏等[1]。本病属于全身性疾病,不仅累及关节,同时也会累及心、肝、血液系统以及神经系统等。获得性血友病A(acquired hemophilia A,AHA)是以循环血液中出现抗凝血因子Ⅷ(FⅧ)的自身抗体为特征的一种自身免疫性疾病,临床较为罕见,病情危重者可致死亡。AHA目前发病机制尚不明确,可能与肿瘤、感染、自身免疫性疾病等因素相关。本文对收治的1例RA合并AHA患者进行报道并文献复习。

1 病例资料

患者,男,62岁,2019年6月1日就诊。以反复多关节肿痛9年余,加重伴右臀部瘀斑2 d为主诉。患者自述2010年(具体时间不详)开始无明显诱因出现多关节疼痛,呈持续性胀痛,累及双侧肩、肘、腕、各掌指、各近端指间、髋、膝、踝、各跖指关节,伴晨僵(持续时间> 2 h)、乏力,2017年12月在中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院(以下简称“本院”)住院治疗,根据患者临床症状、体征及辅助检查结果,符合2010年美国风湿病学会(ACR)修订的RA分类标准,诊断为RA。2017年10月曾在本院住院治疗,予来氟米特片10 mg,每日1次,美洛昔康片15 mg,每日1次,硫酸羟氯喹片0.2 g,每日2次等对症支持治疗后,病情好转,出院后患者未规律就诊,曾在当地医院治疗,具体诊治经过不详。2019年5月30日患者全身关节疼痛加重,右髋及右臀部疼痛剧烈,活动受限,右臀部可见皮下瘀斑,无发热、脱发、眼干、口干、口腔溃疡、光过敏,无腹痛、腹泻。否认近期外伤史,否认近期服药史。既往史:2010年因胸痛曾在外院治疗,诊断为胸腔積液,痊愈后出院。2017年10月在本院住院治疗,查关节X线片示左髋关节半脱位、左侧股骨头缺血性坏死,曾自服药物,未行手术治疗。体格检查:生命体征正常。神清,痛苦面容,重度贫血貌,眼睑苍白,无法行走,心肺腹无异常。专科情况:双腕、双膝、左髋关节肿胀1级,压痛2级,活动稍受限,合掌试验完成度75%,右臀部可见散在片状瘀斑,最大约5 cm×3 cm,局部肿胀,压痛,无破溃,右髋关节肿胀2级,压痛3级,活动明显受限,双下肢无水肿,肢端血运、感觉正常,足背动脉可触及。辅助检查:白细胞14.74×109·L-1,中性粒细胞百分比79.5%,红细胞2.26×1012·L-1,血红蛋白65 g·L-1,血小板328×109·L-1;凝血4项:活化部分凝血活酶时间(APTT)97.7 s,凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间正常。凝血因子3项:FⅧ活性4.20%(正常70%~150%)、FⅨ活性78.80%(正常70%~120%)、FⅪ活性43.50%(正常70%~120%)。血浆D-二聚体测定4.32 mg·L-1(正常0~0.55 mg·L-1);三P试验阴性,Coomb's试验阴性,地中海贫血基因检测未见缺失,葡萄糖测定7.21 mmol·L-1;心肌酶全套示肌酸激酶(CK)572 U·L-1、乳酸脱氢酶(LDH)412 U·L-1,余项正常;N端脑钠肽前体(N-proBNP)2901 pg·mL-1。

自身抗体全套示抗核抗体测定(ANA):核均质型1∶100(+),抗环瓜氨酸肽抗体阴性,AKA弱阳性,余项阴性。类风湿因子(RF)120 U·mL-1,C-反应蛋白(CRP)60.59 mg·L-1,红细胞沉降率(ESR)14 mm·h-1;狼疮抗体全套阴性。免疫球蛋白、维生素B12、叶酸、肝肾功能、降钙素原、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、肿瘤标志物、铁蛋白、尿常规、粪便常规等未见异常,输血前四项阴性;患者拒绝行骨髓穿刺+病理活检术。心电图示:窦性心动过速(117 bpm)。双下肢血管彩超示:①右足背动脉血流稀疏,考虑血管部分闭塞;②右小腿皮下积液;③余双下肢动脉、深静脉可见段血流未见异常。X线片示:①两下肺间质性病变;②右侧第6~9肋陈旧性骨折;③胸12、腰2、腰4椎体陈旧压缩性骨折,腰椎侧弯,腰椎退变;④右肾结石;⑤左股骨头缺血性坏死,左髋关节陈旧半脱位并假关节形成,创伤性关节炎。CT示:①右肺中叶、左肺下舌段阴影,炎症?②右侧水平裂结节,建议随诊;③右侧胸膜局部稍增厚;④右侧第6~9肋陈旧性骨折;⑤左髋关节炎符合类风湿关节炎改变,左髋关节半脱位,左股骨头缺血性坏死;⑥右臀部包块。根据以上临床资料,反复追问患者,患者否认关节肌肉出血等血友病病史,既往曾在本院住院治疗,明确诊断RA,经过治疗后好转出院,后未规律治疗,因此推测,免疫因素可导致FⅧ抗体滴度升高,导致合成FⅧ因子减少,FⅧ因子活性减低,使APTT延长,继而出现全身多处出血,根据血友病A的诊断参考标准,(1)临床表现:①男性患者,有或无家族史,有家族史者符合X连锁隐性遗传规律;②关节、肌肉、深部组织出血,可呈自发性,或发生于轻度损伤、小型手术后,易引起血肿及关节畸形。(2)实验室检查:①出血时间、血小板计数及PT正常;②APTT重型明显延长;③FⅧ的活性水平明显低下;④血管性血友病因子抗原(vWF:Ag)正常[2]。本病例符合AHA诊断。

AHA起病急,病情凶险,可危及生命,需要予止血和清除FⅧ抑制物等治疗。患者出血严重,血红蛋白进行性下降,需及时输血及干预止血治疗。立即予输注红细胞、血浆改善贫血,补充凝血因子,予免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1,注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1~2 mg·kg-1·d-1,免疫抑制剂环磷酰胺1~2 mg·kg -1·d-1,凝血酶原复合物每次50~100 U·kg-1等对症支持治疗后,复查凝血指标逐渐好转,FⅧ抑制物水平逐渐下降,血红蛋白上升,治疗14 d后,患者康复出院。后患者规律就诊,注射用甲泼尼龙琥珀酸钠逐渐减至维持量,环磷酰胺累积量足后,予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠+硫酸羟氯喹片+环孢素软胶囊免疫抑制治疗,多次门诊随访,患者病情均平稳。

2 讨 论

AHA是一种少见但常危及生命,由体内产生FⅧ特异性自身抗体的出血性疾病,男女均可发病,多见于中老年人[3]。本病病因尚不清楚,约50%的患者有原发疾病,如自身免疫性疾病、感染、恶性肿瘤、药物及妊娠等[4-5]。AHA可继发于各种自身免疫性疾病,如RA、系统性红斑狼疮、肌炎、干燥综合征、未分化结缔组织病等[6-7],其中RA发病率占4%~8%[8];因此,要重视自身免疫性疾病在AHA治疗中的作用。本例患者无血友病家族史,无外伤及手术史,既往有RA病史9年余,此次急性发病,病情凶险,发病前已停药数月,近期未服药,考虑患者自身免疫疾病导致AHA发病可能性较大。

AHA出血虽极为严重甚至危及生命,但若诊治及时,可达到有效止血效果,对改善疾病预后具有重要意义[9]。因此,一旦确诊应立即给予免疫抑制以清除FⅧ抑制物,达到彻底治愈的目的,治疗包括止血和清除抑制物两部分[10]。旁路途径治疗为AHA止血的一线治疗方法,包括重组人活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)和活化人凝血酶原复合物(aPCC),目前我国尚无aPCC产品,但临床上使用的国产aPCC止血也有效果[11]。一线方案包括糖皮质激素单用(泼尼松1.0 mg·kg-1·d-1)或者联合环磷酰胺(1.5~2.0 mg·kg-1·d-1);若治疗4~6周后无反应,应考虑换单用利妥昔单抗或者联合糖皮质激素的替代治疗方案。近年临床发现,利妥昔单抗可靶向作用于自主反应性B细胞,进而快速清除大部分循环中的B细胞,在多种自身抗体介导的疾病治疗中均可取得良好疗效[12]。但资料显示,利妥昔单抗极易损伤机体免疫系统,进而引发相关不良事件,且其不良反应与剂量呈相关性[13]。有报道称,在免疫抑制剂基础上联合小剂量利妥昔单抗治疗AHA,效果显著,有利于改善患者凝血功能,且不会增加免疫损害,具有一定的安全性,对提高患者生活质量具有积极意义[14]。上述治疗无效者可使用硫唑嘌呤、长春新碱、麦考酚酯和环孢素等[11]。

此外,大剂量免疫球蛋白冲击治疗并不能增加AHA患者的抗体清除效果[15-16]。如果患者抗体滴度高,伴有危及生命难治性出血,血浆置换或免疫吸附法可快速去除血浆中抑制物,增加替代治疗的敏感性,但疗效短暂[17]。本例患者入院后完善相关检查,确诊AHA后,立即予免疫球蛋白+激素注射用甲泼尼龙琥珀酸钠+免疫抑制剂环磷酰胺治疗,予rFⅦa、aPCC、血浆、冷沉淀等对症支持治疗,经治疗后病情明显好转,康复出院。

RA是一种可累及全身多系统、多器官的自身免疫性疾病,AHA是临床上罕见出血性疾病,RA合并AHA在临床上较为少见,一旦发病,病情发展迅速。有数据显示,AHA重度或危及生命的出血占80%以上,病死率约20%,对患者身心健康及生命安全造成严重威胁[18]。因此,早期诊断及治疗尤为关键。在自身免疫性疾病的治疗过程中,嘱患者定期完善相关检查,尤其是凝血功能的检测,避免误诊、漏诊发生。如果确诊AHA,应当尽早治疗,以免延误病情。

参考文献

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