泪腺恶性肿瘤的研究进展

摘要：泪腺为眼眶各种炎性反应、免疫因素及肿瘤的易侵袭部位。泪腺肿瘤是眼眶常见肿瘤，在眼眶占位性病变中位居前列，其中良性肿瘤易发生恶变，而恶性肿瘤的预后差，具有复发率高、病死率高的特点，是眼眶肿瘤的研究重点。本文就泪腺肿瘤的研究现状，最常见的眼眶恶性上皮性肿瘤泪腺腺样囊性癌及其他泪腺恶性肿瘤作一综述，以期为临床治疗该疾病提供参考。

关键词：泪腺肿瘤;泪腺腺样囊性癌;恶性肿瘤

Abstract：Lacrimal gland is an easily invasive site for various inflammatory reactions， immune factors and tumors in the orbit. Lacrimal gland tumors are common orbital tumors and are among the leading orbital space-occupying lesions. Among them， benign tumors are prone to malignant transformation， while malignant tumors have poor prognosis， high recurrence rate and high fatality rate. They are the research focus of orbital tumors. This article reviews the current research status of lacrimal tumors， the most common orbital malignant epithelial tumors， lacrimal adenoid cystic carcinoma and other lacrimal malignancies， in order to provide references for clinical treatment of the disease.

Key words：Lacrimal gland tumor;Lacrimal gland adenoid cystic carcinoma;Malignant tumor

泪腺肿瘤（lacrimal gland tumor）在眼眶占位性病变中位居前列，据报道[1]，其在我国居第1～3位，国外居3～6位。泪腺肿瘤分为上皮性肿瘤与非上皮性肿瘤，其中泪腺多形性腺瘤是泪腺最常见的肿瘤，约占上皮性肿瘤的50%，泪腺上皮性恶性肿瘤则以腺样囊性癌居多;此外，还有泪腺多形性腺癌、腺癌、黏液表皮样癌等以及非上皮性来源的淋巴瘤。泪腺恶性肿瘤预后差，是眼眶肿瘤的研究重点。本文就泪腺肿瘤研究现状、最常见的眼眶恶性上皮性肿瘤腺样囊性癌以及其他泪腺恶性肿瘤的基础研究作一综述，以期为临床治疗提供参考。

1泪腺肿瘤的研究现状

在我国，宋国祥等[2]研究报道，泪腺肿瘤占眼眶肿瘤的4.8%，泪腺肿瘤中上皮性肿瘤和非上皮性肿瘤各占50%，腺样囊性癌约占20%～25%，其他原发癌约占25%。何彦津等[3]分析3476例眼眶占位性病变，结果发现眼眶恶性肿瘤的首位来自泪腺上皮性肿瘤，达20.5%。在国外，Weis E等[4]通过回顾性病例分析研究118例泪腺肿瘤，结果发现多形性腺瘤最多（57例），恶性肿瘤（59例）中最常见的是腺样囊性癌（38例），其次是多形性腺癌（9例），腺癌（3例）以及其他肿瘤。就发病率而言，原发泪腺肿瘤比较罕见，关于这类肿瘤的生物学行为和分子病理机制大部分来自于涎腺肿瘤的研究，认为涎腺上皮源性肿瘤的分子生物学研究结果可以应用于同种病理类型的泪腺肿瘤。Hrynchak M等[5]研究发现，泪腺肿瘤的细胞遗传学与涎腺肿瘤研究相似，泪腺多形性腺瘤在染色体3p/3q、8p/8q、12q处有基因断点，与涎腺肿瘤中的表现类似，其中1例泪腺腺样囊性癌出现t（6;9）（q23;p22）易位，在少数涎腺腺样囊性癌中出现类似改变。涎腺和泪腺肿瘤的病理学亦十分复杂，基于2005年WHO肿瘤分类中头颈部肿瘤的病理和基因学研究，已识别30种以上的实体性肿瘤。

2泪腺腺样囊性癌

腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）是由导管上皮和基底/肌上皮细胞构成的的含有双重上皮成分的恶性肿瘤。ACC具有恶性程度高、易复发、易转移、沿神经侵袭等生物学特点，包括大、小涎腺和泪腺在内的头颈部腺体均是腺样囊性癌的好发部位，被认为是头颈部最具生物破坏性和不可预知的肿瘤之一。泪腺腺样囊性癌（lacrimal gland adenoid cystic carcinoma，LACC）是最常见的眼眶恶性上皮性肿瘤，在泪腺上皮性肿瘤中的发生率仅次于多形性腺瘤，居第2位[3]。因眼眶解剖结构复杂，手术完全切除肿瘤的可能性很低，因此LACC较其他部位腺样囊性癌预后更差[4，6]。Esmaeli B等[7]研究发现，ACC 5年复发率高达80%，5年生存率不足50%，10年生存率不足20%。林婷婷等[8]研究表明，15年间接诊的75例LACC患者中，该病5年复发率高达78%，5年无瘤生存率仅为37.14%，死亡率为25.71%，患者大多死于肿瘤局部复发侵及颅内;5年远处转移率为25.71%，肺转移和骨转移各占33.33%。眼眶恶性肿瘤的基础研究成果，主要从以下4个方面进行阐述。

2.1高级别转化  腺样囊性癌去分化，现已被称为高级别转化（high-grade transformation，HGT）。去分化一詞最早被用于描述发生于恶性软组织肿瘤的一种现象，是指在某些条件下，已经分化了的细胞改变了原来的分化程序、失去了原有的结构和功能，成为一个具有未分化细胞特征的细胞。去分化肿瘤认为是肿瘤细胞的一个亚克隆发生了基因改变，从而向原始状态逆转或再分化为另一种恶性肿瘤，形态学表现为在一个肿瘤内出现高级别恶性肿瘤，缺乏原肿瘤的形态特征。但细胞遗传学和免疫学都证实一个肿瘤内的“分化”成分和“去分化”成分均来自共同的干细胞，故“去分化”是个不确切的名词。2007年，Seethala RR等[9]将去分化一词改称为“高级别转化”，HGT更直观地反映了肿瘤进展的本质。一旦发生HGT，患者的预后变差。2017年，WHO第4版《头颈部肿瘤分类》的涎腺肿瘤部分增加了“高级别转化”概念[10]，可以在LACC[11]中发生，表现是去分化为较差的腺癌或为未分化癌，发生机制不详。

在涎腺肿瘤中关于HGT的报道较多，如腺泡细胞癌、腺样囊性癌、上皮肌上皮癌、低度恶性的多形性腺癌、肌上皮癌、低度恶性的粘液表皮样癌和透明细胞癌等。Tran TA等[12]在上颌窦发现的唾液腺混合癌中也观察到高级别转化现象。HGT现象同样可以发生在眼眶的泪腺腺样囊性癌（LACC）中[13]。Seethala RR等[9]报道HGT患者淋巴结转移率高达57%，远超过ACC的5%，患者多于诊断后12个月内死亡，少数患者存活时间超过1年。

在腺样囊性癌组织中，HGT表现为常见的肿瘤结构旁出现具有多形性、有丝分裂活跃的高级别癌组织。Weis E等[4]在38例腺样囊性癌中发现2例出现HGT。腺样囊性癌中的HGT由单一的导管细胞表型组成，常见的肌上皮细胞层部分或全部缺失。HGT的免疫表型有一定特点，转化区域丢失了肌上皮成分，转化为低分化腺癌或未分化癌，表现为p63、SMA阳性细胞减少或消失，增殖活性增高，Ki-67的阳性指数从30%～60%不等。

HGT是逐渐发生的，对其发生机制仍在研究中。Seethala RR等[14]通过比较基因组杂交技术检测发生HGT的腺样囊性癌组织，证实存在染色体8q24，17q11，17q23和15q11扩增，染色体9q34，4p，1q36和11q22丢失，这预示着患者中位生存时间缩短，大概只有12～36个月。染色体8q的扩增与癌基因c-myc扩增相关，其中c-myc癌基因属于核蛋白基因，其编码蛋白为核内DNA结合蛋白，具有可与染色体DNA结合的特性及促进细胞转化的能力，在调节细胞生长、分化及恶性转化中起重要作用。另外，c-myc受到某些因素影响被激活，就会破坏细胞内反馈调节系统的控制，导致细胞生长失去调控。研究证实[14]，腺样囊性癌组织中c-myc有增强表达。Costa AF等[15]研究比较了ACC-HGT与实体型ACC的基因改变和临床病理特征发现，ACC-HGT携带有基因拷贝数的改变，2例ACC-HGT在染色体6q23存在断点，靠近c-myb癌基因。

2.2染色体易位和基因表达异常  腺样囊性癌的分子改变尚未明确。微阵列比较基因组杂交技术检测发现[16]，最常见的染色体缺失位于染色体1p32-36，6q23-27和12q12-14区域，最常见的染色体扩增位于染色体8q24和22q13。染色体1p32-36删除与侵袭过程相关，但还并未证实其是一个独立因素。

腺样囊性癌中出现染色体6q丢失伴染色体易位，Persson M等[17]研究表明，14%的病例中发现t（6;9）（6号和9号染色体易位），且在发生染色体易位的病例中检测到MYB-NFIB融合基因，可引起MYB高表达。Mitani Y等[18]在123例涎腺肿瘤研究发现，MYB-NFIB基因融合在原发腺样囊性癌中占28%（20/72），在发生转移的腺样囊性癌中占35%（6/17），非腺样囊性癌和正常腺体组织中则为阴性（0/34），提示MYB-NFIB融合基因在腺样囊性癌中呈高度特异性表达;其研究还证实MYB-NFIB融合基因阳性的肿瘤中，MYB蛋白呈细胞核强阳性染色的占85%（17/20），而在基因融合阴性的肿瘤中占61%（25/41）。MYB表达限于导管型和筛网型肿瘤中的肌上皮细胞，不出现在具有交替易位的肿瘤中。提示包括累及染色体6q丢失和易位在内的多个基因改变事件与腺样囊性癌的发病机制相关，基因融合的主要结果是出现MYB蛋白表达急剧增加，这归结于MYB中调节miRNA结合位点的序列的丢失。

2.3肿瘤干细胞  Lin T等[19]采用原代培养方法建立LACC细胞系，且用含有生长因子的无血清培养基悬浮培养LACC细胞系，获得肿瘤细胞微球体。这种微球体的体外增殖能力、侵袭力和耐药性均强于LACC细胞[20]，其经诱导可以向血管内皮细胞样细胞分化。谢连凤等[21]在裸鼠体外移植瘤实验发现，其成瘤时间短、体积大，具有更强的致瘤力。吕建美等[22]研究表明，微球体中CD44+/CD24-细胞比率为84.25%，显著高于LACC细胞;CD133+表达比率在LACC-CSCs为（35.67±6.86）%，LACC为（0.46±0.48）%;ABCG2的表达比率LACC-CSCs为（39.99±4.54）%，LACC为（6.75±1.34）%，经研究证实这些微球体中富集CSCs（LACC-CSCs），其含量为（0.92±0.015）%。

2.4非编码RNA  miRNA是一种普遍存在的内源性单链小分子非编码RNA，通过与靶基因的3端非编码区完全或不完全互补结合，形成miRNA诱导沉默复合，抑制靶基因mRNA的翻译，或使mRNA降解。miRNA的表达具有时空特异性，即miRNA在正常细胞和肿瘤细胞、肿瘤原发灶和转移灶以及不同转移灶之间的表达不尽相同，并存在一定的因果关联。多项研究证实miRNA在各种肿瘤的发生、发展中具有重要的调控功能。在涎腺腺樣囊性癌的研究中，不同ACC细胞系中转移相关mRNA和miRNA的全基因组数据已有报道[23，24]，包括miR-99a，miR-155，miR-130a，miR-342，miR-205，MiR-155和miR-338e5p/3p等。此外，调控ACC细胞的生长、转移和预后的miR 21[25]，MiR-320a[26]和miR-93-5p[27]的也有研究报道。Zhang MX等[28]也报道了LACC中miR-24-3p通过调控p53/p21通路靶向PRKCH抑制肿瘤恶性行为的研究。

circRNA（circular RNA，环状RNA）是近年来被逐步认识的另一类内源性非编码RNA。circRNA的数量及其功能研究仍存在较多疑问，Vo JN等[29]利用外显子捕获技术检测和表征了2000多个癌症样本中的超过3000个circRNA。circRNA呈闭合环状结构，具有高度的保守性和稳定性，因此可以作为肿瘤治疗的新靶点。在大肠癌的研究中发现[30]，circLONP2通过调节miR-17的细胞内成熟和细胞间转移，充当关键的转移起始分子，circLONP2可作为大肠癌治疗的有效预后指标或新型抗转移治疗靶标。circRNA富含miRNA结合位点（MER），通过竞争性内源RNA（competitive endogenesis，ceRNA）机制与miRNA结合，在细胞中起到miRNA海绵的作用，进而解除miRNA对其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表达水平。但有研究表明[31]，在前列腺癌中circRNA独立于母基因转录的mRNA发挥作用，敲低circCSNK1G3对miR-181b/d靶基因的影响与过表达miR-181b/d的结果相反，这与以往竞争性内源RNA机制不符。Piwecka M等[32]研究也发现，circRNA与miRNA结合，稳定了miRNA，增强了miRNA对下游靶基因的抑制作用。因此，circRNA对miRNA的作用具有多样性，既可能抑制miRNA的活性，也可能促进miRNA的稳定，关于这两种作用的调控机制目前还不得而知，仍有待进一步研究。

3其他泪腺恶性肿瘤

赵平[33]通过免疫组化研究发现，正常泪腺组织中p53表达全部阴性，恶性肿瘤表达率（48.6%）显著高于良性肿瘤表达率（18%），复发者阳性率（76.9%）显著高于未复发患者（31.8%）。此外，应用免疫荧光染色计数检测发现多形性腺瘤与恶性上皮性肿瘤之间p53基因产物表达量存在差异，多形性腺瘤、低度恶性肿瘤到高度恶性肿瘤中p53基因产物的含量随组织分化程度的降低而逐渐增加，说明p53基因参与了泪腺肿瘤的发生发展并与其分化有关。

HER信号通路包括4个受体及其配体，其中人类表皮生长因子受体-1（human epidermal growth factor receptor-1，HER1;又名epithelial growth factor receptor，EGFR）和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）[34]被广泛研究。大量研究表明EGFR和癌基因c-erbB-2的过度表达与肿瘤的分化程度有关。郑磊[35]对32例泪腺多形性腺瘤和正常泪腺组织进行研究，结果发现在肿瘤组织中EGFR表达的水平显著高于正常组织，提示EGFR的异常表达可能与多形性腺瘤的发生、发展有关。郭素珍等[36]对57例泪腺肿瘤及10例正常泪腺组织的c-erbB-2进行检测，发现泪腺肿瘤中存在c-erbB-2高表达，而且在恶性肿瘤中的表达强度和阳性率显著高于良性肿瘤组织。Vidal L等[37]对HER1和HER2阻滞剂Lapatinib治疗的腺样囊性癌和非腺样囊性癌的涎腺恶性肿瘤患者进行研究，发现腺样囊性癌患者无HER2基因扩增，1例免疫组化呈阳性表达;非腺样囊性癌中HER2扩增和免疫组化阳性表达率不一致，HER2阳性比率较低或较高的病人较中等比率的病人疾病进展时间长;肿瘤中无EGFR扩增，但在导管型腺癌免疫组化中成阳性表达。提出建立基于免疫组化的导管型腺癌的亚分类，如Luminal型（70%），HER2阳性（15%），基底细胞型（3%）和未分类型（11%），可能会有助于治疗。

4总结与进展

随着分子生物学和病理学研究技术的不断发展，泪腺肿瘤的基础研究不断深入，探讨和认识泪腺肿瘤的发病机制、发展变化和预后转归成为可能，研究者对于泪腺恶性肿瘤的识别和诊疗将进入一个崭新的阶段。从目前的研究结果分析，腺样囊腺癌仍是泪腺恶性肿瘤研究的重点，研究者对其认识从形态学到基因表达逐步深入。如何更好的将研究成果与临床问题相结合，解决泪腺恶性肿瘤诊断和治疗中的难点，实现以患者为中心的个性化的精准治疗，提高患者生存率，是对研究者提出的新要求。

参考文献：

[1]张春柱，付洁，崔媛.泪腺区肿瘤及肿瘤性病变的影像特点及诊断思路[J].中国地方病防治杂志，2018，33（2）：179-180.

[2]宋国祥，侯芝艳，徐大惠，等.泪腺上皮性肿瘤[J].眼科新进展，1988，8（1）：15.

[3]何彦津，宋国祥，丁莹.3476例眼眶占位性病变的组织病理学分类[J].中华眼科杂志，2002（38）：396-368.

[4]Weis E，Rootman J，Joly TJ，et al.Epithelial lacrimal gland tumors[J].Arch Ophthalmol，2009（127）：1016-1028.

[5]Hrynchak M，White V，Berean K，et al.Cytogenetic findings in seven lacrimal gland neoplasms[J].Cancer Genet Cytogenet，1994（75）：133-138.

[6]Tse DT，Kossler AL，Feuer WJ，et al.Long-term outcomes of neoadjuvant intra-arterial cytoreductive chemotherapy for lacrimal gland adenoid cystic carcinoma[J].Ophthalmology，2013，120（7）：1313-1323.

[7]Esmaeli B，Ahmadi MA，Youssef A，et al.Outcomes in patients with adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland[J].Ophthal Plast Reconstr Surg，2004，20（1）：22-26.

[8]林婷婷，何彥津，张虹，等.眼眶腺样囊性癌的治疗与预后分析[J].中华眼科杂志，2009，45（4）：309-313.

[9]Seethala RR，Hunt JL，Baloch ZW，et a1.Adenoid cystic carcinoma with high-grade transformation：a report of 11 cases and a review of the literature[J].Am J Surg Pathol，2007，31（11）：1683-1694.

[10]Seethala RR，Stenman G.Update from the 4th Edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck Tumours：Tumors of the Salivary Gland[J].Head and Neck Pathology，2017，11（1）：55-67.

[11]Panarelli JF，Zoumalan CI，Mukkamala K，et al.Dedifferentiated adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland[J].Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery，2011，27（5）：e119-e121.

[12]Tran TA，Jennings T，Carlson JA.Dedifferentiated salivary hybrid carcinoma of the maxillary sinus with pagetoid spread to the overlying lining mucosa[J].Head Neck Pathol，2015，9（2）：293-299.

[13]Argyris PP，Pambuccian SE，Cayci Z，et al.Lacrimal gland adenoid cystic carcinoma with high-grade transformation to myoepithelial carcinoma：report of a case and review of literature[J].Head Neck Pathol，2013，7（1）：85-92.

[14]Seethala RR，Cieply K，Barnes EL，et al.Progressive genetic alterations of adenoid cystic carcinoma with high-grade transformation[J].Arch Pathol Lab Med，2011（135）：123-130.

[15]Costa AF，Altemani A，García-Inclán C，et al.Analysis of MYB oncogene in transformed adenoid cystic carcinomas reveals distinct pathways of tumor progression[J].Lab Invest，2014，94（6）：692-702.

[16]Seethala RR.Histologic grading and prognostic biomarkers in salivary gland carcinomas[J].Adv Anat Pathol，2011（18）：29-45.

[17]Persson M，Andrén Y，Mark J，et al.Recurrent fusion of MYB and NFIB transcription factor genes in carcinomas of the breast and head and neck[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2009，106（44）：18740-18744.

[18]Mitani Y，Li J，Rao PH，et al.Comprehensive analysis of the MYB-NFIB gene fusion in salivary adenoid cystic carcinoma：incidence，variability and clinicopathology significance[J].Clin Cancer Res，2010（16）：4722-4731.

[19]Lin T，Zhu L，Zhou B，et al.Establishment and characterization of a cell line from human adenoid cystic carcinoma of the lacrimal glands and a nude mouse transplantable model[J].Oncol Rep，2015，33（6）：2797-2806.

[20]谢连凤，周蓓清，何彦津，等.人泪腺腺样囊性癌细胞系LACC中肿瘤干细胞的分离、培养和鉴定[J].中华眼科杂志，2014，50（10）：753-757.

[21]谢连凤，周蓓清，何彦津，等.人泪腺腺样囊性癌细胞系裸鼠异种移植的研究[J].中华眼科杂志，2014，50（3）：209-214.

[22]吕建美，何彦津，谢连凤，等.人泪腺腺样囊性癌腫瘤干细胞分离培养及特征研究[J].中华眼科杂志，2015，51（10）：762-767.

[23]Feng X，Matsuo K，Zhang T，et al.MicroRNA Profiling and Target Genes Related to Metastasis of Salivary Adenoid Cystic Carcinoma[J].Anticancer Res，2017，37（7）：3473-3481.

[24]Wang S，Zhang L，Shi P，et al.Genome-wide profiles of metastasis-associated mRNAs and microRNAs in salivary adenoid cystic carcinoma[J].Biochem Biophys Res Commun，2018，500（3）：632-638.

[25]Yan F，Wang C，Li T，et al.Role of miR-21 in the growth and metastasis of human salivary adenoid cystic carcinoma[J].Mol Med Rep，2018，17（3）：4237-4244.

[26]Sun L，Liu B，Lin Z，et al.MiR-320a acts as a prognostic factor and Inhibits metastasis of salivary adenoid cystic carcinoma by targeting ITGB3[J].Mol Cancer，2015，29（14）：96.

[27]Hao J，Jin X，Shi Y，et al.miR-93-5p enhance lacrimal gland adenoid cystic carcinoma cell tumorigenesis by targeting BRMS1L[J].Cancer Cell Int，2018（18）：72.

[28]Zhang MX，Zhang J，Zhang H，et al.miR-24-3p Suppresses Malignant Behavior of Lacrimal Adenoid Cystic Carcinoma by Targeting PRKCH to Regulate p53/p21 Pathway[J].PLoS One，2016，11（6）：e0158433.

[29]Vo JN，Cieslik M，Zhang Y，et al.The Landscape of Circular RNA in Cancer[J].Cell，2019，176（4）：869-881.

[30]Han K，Wang FW，Cao CH，et al.CircLONP2 enhances colorectal carcinoma invasion and metastasis through modulating the maturation and exosomal dissemination of microRNA-17[J].Molecular Cancer，2020，19（1）：60.

[31]Chen S，Huang V，Xu X，et al.Widespread and Functional RNA Circularization in Localized Prostate Cancer[J].Cell，2019，176（4）：831-843.

[32]Piwecka M，Glazar P，Hernandez-Miranda LR，et al.Loss of a mammalian circular RNA locus causes miRNA deregulation and affects brain function[J].Science，2017，357（6357）：eaam8526.

[33]趙平.泪腺上皮性肿瘤DNA含量及P53基因产物表达的定量分析[J].中华眼科杂志，1996，32（6）：424-426.

[34]Gutierrez C，Schiff R.Her2：biology，detection and clinical implications[J].Arch Pathol Lab Med，2011（135）：55-62.

[35]郑磊.泪腺多形性腺瘤表皮生长因子受体表达的研究[J].中华眼科杂志，1995，31（3）：212-214.

[36]郭素珍，宋国祥.AgNORs与C-erbB2癌蛋白的联合检测在泪腺良恶性肿瘤诊断中的价值[J].眼科研究，2001，4（19）：141-144.

[37]Vidal L，Tsao MS，Pond GR，et al.Fluorescent in situ hybridization gene amplification analysis of EGFR and Her2 in patients with malignant salivary gland tumors treated with Lapatinib[J].Head Neck，2009（31）：1006-1012.

收稿日期：2020-05-19;修回日期：2020-06-01

编辑/王海静