象限分类法在1型阈值前期和阈值期早产儿视网膜病变中的应用

刘秋平，彭 琴，覃亚周, 邹 琼，李晶明

0引言

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)是发生在低出生体质量早产儿视网膜发育阶段的血管性病变，它是一种严重的儿童致盲性疾病。目前关于ROP的定义和分类国际上比较公认的为2005年ROP国际分类(修正版)[1]，而我国目前关于ROP的筛查主要参考中国早产儿视网膜病变筛查指南(2014)[2]。从以上两篇文献的ROP定义中，我们可以很明显的看到几个关键因素：分区、分期和附加病变(plus disease，+)，其中视网膜病变分区都是以视乳头为中心，Ⅰ区视乳头中央到黄斑中心凹距离2倍为半径画圆，Ⅱ区是以视乳头到鼻侧锯齿缘为半径画圆，然后除去Ⅰ区区域，Ⅲ区为除去Ⅰ、Ⅱ区的区域；附加病变是指至少2个象限出现视网膜血管扩张、迂曲，严重的附加病变还包括虹膜血管充血或扩张；分期病变的位置和范围从阈值病变的定义(Ⅰ区或Ⅱ区的3期+，相邻病变连续至少5个钟点，或累积达8个钟点)可见为时钟钟位法。3个关键因素中位置和范围使用了3个不同的表示方法，其中分区和附加病变的表达比较明确，而分期病变的位置及范围采用的是时钟钟位法。临床工作中我们发现很多ROP中的阈值病变和1型阈值前病变具有象限发病的特点，但是时钟钟位法由于无法区分左右眼，故不能体现出病变的象限发病特征，因此无法全面地表现阈值病变和1型阈值前ROP病变的位置和范围的临床特点，尤其是1型阈值前病变。而如果能找到一种可以体现ROP象限发病的特征方法，对ROP的筛查及临床诊治工作将有一定的帮助。

目前早产儿视网膜病变的筛查在国内大中型城市已经开展了10余年，根据我国早产儿视网膜病变筛查指南建议确诊ROP阈值病变或1型阈值前病变后，应尽可能在72h内接受治疗。视网膜激光光凝是ROP治疗的经典方法[3]，但由于视网膜激光光凝带来的结构破坏及因此而导致的周边视野终身丧失，近年来临床上常常会优先使用玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物治疗，并且大量的研究报道玻璃体腔注射抗VEGF治疗早产儿视网膜病变普遍有效[4-6]。因此本研究尝试根据视网膜血管的分布特点设计一种象限分类方法，用来分析1型阈值前期、阈值期早产儿视网膜病变中主要病变位置和范围的特点，以及从象限分类法来观察玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗这些病例后的治愈及复发情况。

1对象和方法

1.1对象收集2017-04/2018-01来南昌大学附属眼科医院治疗的1型阈值前期、阈值期早产儿视网膜病变患儿32例62眼。所有患儿均采用复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，丙美卡因滴眼液表面麻醉后，使用RETcam Ⅲ广角视网膜照相系统进行检查并拍摄记录病变情况，确定本研究纳入标准：阈值病变为Ⅰ区或Ⅱ区的3期+，相邻病变连续至少5个钟点，或累积达8个钟点；1型阈值前病变为未达阈值病变的明显ROP病变，包括Ⅰ区伴附加病变的任意期病变、Ⅰ区不伴附加病变的3期病变以及Ⅱ区的2期+或3期+病变。

1.2方法

1.2.1象限分类法结合视网膜血管形态的分布和发育规律，我们对1型阈值前期、阈值期早产儿视网膜病变中主要病变(如果病变中含有1、2、3期病变，以较高级病变为主)的分布采取象限分类法进行描述。仅分布在一个象限(鼻上、鼻下、颞上、颞下)的，记录为“1个象限”，分布在两个象限者(颞上+颞下、鼻上+鼻下、鼻上+颞上、鼻下+颞下、鼻上+颞下、鼻下+颞上)记录为“2个象限”，超过两个象限者记录为“>2个象限”。

1.2.2治疗方法所有患者经南昌大学附属眼科医院伦理委员会批准，患儿监护人签署知情同意书后，于确诊72h内在手术室行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。患儿术前禁饮禁食2h，复方托吡卡胺滴眼液3次(10min/次)充分散瞳下，丙美卡因滴眼液表面麻醉3次(5min/次)后，5%聚维酮碘溶液消毒术眼，儿童专用开睑器开睑，眼科显微镊固定眼球，30G注射针头自术眼颞侧角膜缘后1.0mm平行于视轴进针[7]，注入雷珠单抗0.25mg[4]，术后妥布霉素地塞米松眼膏包眼，术后3d常规抗生素滴眼。

1.2.3观察项目及疗效判断标准术后3d检查患眼前房及屈光介质，双目间接眼底镜检查眼底情况。术后1、2wk，1、2、3、6、9、12mo使用RETcam Ⅲ检查患眼的眼底情况，随访至12mo，观察和记录病变消退及视网膜血管发育情况。如遇复发情况，观察项目重新开始。

疗效判断标准：附加病变及嵴完全消退，无新生血管和新的嵴形成，且病情稳定为治愈；再次出现新生血管或嵴或纤维膜持续增生牵拉视网膜，甚至发展为ROP 4、5期则为病情复发。

2结果

2.1一般结果本研究共纳入32例62眼，其中男19例，女13例，平均出生体质量1215.63±244.51g，平均出生胎龄28.69±1.79周，平均初次治疗时矫正胎龄36.53±2.56周。其中阈值期ROP 38眼，1型阈值前ROP 24眼。主要病变位于Ⅱ区60眼，位于Ⅰ区2眼。

2.2象限分类法结果术前视网膜主要病变象限分类法分布情况如表1所示：分布1个象限的有2眼(3%)，其中1眼分布在颞下象限，1眼分布在颞上象限；分布2个象限的有25眼(40%)，均为颞上+颞下象限；超过两个象限者有35眼(56%)，28眼分布在4个象限，7眼分布在3个象限，其中3眼分布在颞上+颞下+鼻上象限，4眼分布在颞上+颞下+鼻下象限。其中分布1个象限的2眼，均为1型阈值前ROP；分布在颞上+颞下象限的25眼，其中12眼为1型阈值前ROP，13眼为阈值期ROP；>2个象限共35眼，其中分布在3个象限的7眼中，3眼为1型阈值前ROP，4眼为阈值期ROP，分布在4个象限的28眼中7眼为1型阈值前ROP，21眼为阈值期ROP。

表2 象限法早产儿视网膜病变治疗效果

2.3疗效患儿32例62眼均行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。其中一次玻璃体腔注药治愈者53眼，9眼首次玻璃体腔注药治疗后随访中出现视网膜嵴加重病情复发，接受了二次治疗，7眼再次行玻璃体腔注药治疗，另外2眼行视网膜激光光凝后均恢复达到治愈效果(表2)。

3讨论

早产儿视网膜病变是一类发生在低体质量早产儿的血管增殖性疾病，尽早发现并给予及时干预处理，大部分可避免致盲。我国早产儿视网膜病变筛查指南建议：对于出生体质量<2000g，或出生孕周<32周的早产儿或低体质量儿，进行眼底病变筛查，随诊直至周边视网膜血管化。目前随着医疗技术水平的发展，越来越多的更小出生孕周早产儿得以存活，因此对ROP的筛查工作要求越来越高，众所周知，在准确率大体一致的情况下筛查时间越短，对早产儿的影响越小。许多研究发现术前筛查次数及多次重复开睑器刺激及散瞳可能使患儿反复受到刺激，降低患儿免疫力并增加患儿对视网膜激光光凝术刺激的敏感性，继而增加术后不良反应几率[8-9]。目前国际及我国ROP指南中关于ROP分期病变的位置和范围都采用时针钟位法来描述，筛查时需要按钟位来进行所需时间较长。临床工作中发现大量的ROP患儿存在象限发病的特点，而如果采用象限法筛查可以明显缩短筛查时间，提高效率，减轻对早产儿的影响。本研究首次尝试使用象限分类法对1型阈值前期及阈值期ROP患儿进行分类分析，发现研究中大部分病例的主要病变分布在颞侧上下象限，而且主要病变累积的象限数越多，病情越严重，玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的复发性也越高。

视网膜的血管发育自视盘开始，血管从视盘发出后负责中央血管弓等主要浅丛血管形成，然后在已存在的血管上发芽形成新的血管[10]。从视网膜的血管发育特点不难看出也是以四个象限为主，而且临床上很多眼底病的发病也具有象限性特点：如视网膜分支静脉阻塞、孔源性视网膜脱离，均以颞侧象限为主[11-14]。我们的研究也同样发现1型阈值前期及阈值期ROP的主要病变分布具有象限分布的特点：单个象限的发病较少(3%)，2个象限(颞上+颞下)占40%，2个象限以上占56%，虽然我们的病例中2个象限以上者占比最高，但是不难发现>2个象限者也都包括颞上+颞下象限，因此大部分病例的主要病变分布在颞侧上下象限，根据这些特点我们在进行ROP筛查时可以首先检查颞上和颞下这两个象限，这样可以同时提高效率及准确度。此外，从象限分类法中不难发现1型阈值前期及阈值期ROP的主要病变很可能从颞侧开始，逐渐进展到4个象限。

近年来大量研究发现VEGF在ROP的发病过程中起着重要的作用[15]，使得玻璃体腔注射抗VEGF越来越成为ROP治疗的主要方式，而抗VEGF药物的选择很多，目前具有明确的适应证的为雷珠单抗眼内注射液。本研究同样选择雷珠单抗作为玻璃体腔注射药物，我们发现1个象限和2个象限的治愈构成比均为100%，而>2个象限的治愈构成比为74%、复发构成比为26%，从这些结果我们发现ROP的主要病变分布的象限越多，范围越广，病情越严重。而从我国ROP筛查指南中也不难发现，主要病变累及的时钟钟位数越多，病情越严重，因此象限分类法与时钟钟位法在这点上具有一致性。

然而在本次研究中也存在很多不足，比如急进型后极部ROP(aggressive posterior ROP，AP-ROP)，这种特殊的类型就无法使用象限法来描述以及本次研究纳入的样本量偏少等，此外我们使用象限法无法精确定位病变范围，这一点不及时钟钟位法。我们的研究主要基于临床中发现的ROP象限发病的特点而开展，对于ROP的临床筛查和治疗提供一定的帮助，至于是否具有广泛性的特点以及为什么会出现象限性发病，还有待进一步更大的样本量和更深入的研究。