海藻抗肿瘤药理作用研究进展及临床应用

肖琼华 陈子熙 郑钦 佘林君 冯钊

[摘要] 肿瘤是指由于各种致瘤因子的影响，局部组织细胞异常增生形成的新生物，严重降低患者的生活质量，甚至会导致死亡。目前，现代医学抗肿瘤的治疗方法在对抗肿瘤细胞的同时，还会对正常细胞产生毒副作用。因此，寻找天然的抗肿瘤药物对于肿瘤的治疗十分重要。海藻具有消痰软坚散结、利水消肿的作用，中医临床上常用来治疗痰凝湿聚型肿瘤。研发海藻相关制剂可以降低用药成本，方便临床用药。该文从以下4个方面综述了近年来海藻抗肿瘤的药理作用：①抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡;②抗血管生成;③免疫调节作用;④栓塞肿瘤滋养动脉。海藻抗肿瘤药理作用的研究可以为海藻相关制剂的研发提供参考依据，促进海藻相关制剂早日应用于临床，为肿瘤患者减轻病痛。

[关键词] 海藻;抗肿瘤;药理作用;临床应用

[中图分类号] R285          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）07（a）-0196-03

[Abstract] Tumor is a new organism formed by the abnormal proliferation of local tissue cells due to the influence of various tumorigenic factors， which seriously reduces the quality of life of patients and even leads to death. At present， modern medical anti-tumor treatments have toxic and side effects on normal cells while fighting tumor cells. Therefore， looking for natural anti-tumor drugs is very important for the treatment of tumors. Seaweed has the effect of eliminating phlegm， softening and dispersing knots， and diminishing swelling. It is commonly used in traditional Chinese medicine to treat phlegm， dampness and dampness tumors. The development of algae-related preparations can reduce the cost of medication and facilitate clinical medication. This article reviews the anti-tumor pharmacological effects of seaweed in recent years from the following four aspects： 1.inhibiting tumor cell proliferation and inducing tumor cell apoptosis; 2.anti-angiogenesis; 3.immunomodulatory effect; 4.embolizing tumor nourishing artery. The research on the antitumor pharmacological effects of seaweed can provide a reference for the development of seaweed-related preparations， promote the early application of seaweed-related preparations in clinic， and reduce the pain for tumor patients.

[Key words] Seaweed; Antitumor; Pharmacological effect; Clinical application

目前，癌癥是威胁人类健康最严重的疾病，现在临床上任何一种治疗肿瘤的方案，都伴随着明显的毒副作用，其在对抗肿瘤细胞时，对机体的正常细胞也具有同样的毒副作用，可使机体的造血器官和免疫系统遭到破坏，导致严重的并发症，甚至会面临死亡，使许多患者无法坚持而放弃治疗。在治疗过程中辅以中医药，有助于提高患者的免疫力，改善机体造血功能，有效地控制病情发展[1]。因此，寻找天然抗癌药物对癌症的治疗十分重要。海藻始见于《神农本草经》，书中记载：“主瘿瘤气，颈下核，破散结气痈肿，症瘕坚气，腹中上下鸣，下十二水肿。”清代医家邹澍在《本经疏证》[2]中写道，“海藻所主者曰癥瘕结气，则可知非虫非血，无寒热，无积聚，在腹中而不在肠胃，在经脉而经脉不结，是为气而坚者矣。”明代缪希雍[3]认为，海藻苦能泄结，寒能除血热，咸能软坚润下，故《神农本草经》曰其破结散气，主癥瘕坚气，疗皮间积聚，瘤气结热。近年来，随着对海藻提取物研究的不断深入，人们对其抗肿瘤的药理作用机制有了更深的认识。研究表明，海藻中所含的海藻多糖[4]、萜类化合物[5]、海藻色素糖蛋白等物质在抗肿瘤方面有着重要的作用，可用来治疗肝癌、食管癌、乳腺癌、子宫颈癌、恶性淋巴瘤等肿瘤。既往有许多文献分析了海藻抗肿瘤的药理作用机制，该文对海藻抗肿瘤的药理作用机制综述如下。

1  抗肿瘤药理作用

1.1  抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡

增殖细胞核抗原（PCNA）是细胞合成DNA的关键物质[6]，全香花[7]研究发现大剂量海藻色素糖蛋白可以下调PCNA表达水平，细胞核染色后颜色浅。说明海藻色素糖蛋白可抑制肿瘤细胞PCNA的表达，阻断肿瘤细胞DNA的合成从而抑制肿瘤细胞增殖。海藻中的另一种物质—萜类化合物可通过诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞DNA形成，影响肿瘤分裂时微管形成等途径抑制肿瘤的生长[8]。

Bcl-2家族对细胞凋亡具有广泛调节作用。根据其在调控细胞凋亡过程中发挥的不同作用，可分为两类：一类是抗凋亡蛋白，如Bcl-2、Bcl-x、Bcl-w等;另一类是促凋亡蛋白，包括Bax、Bik、Bcl-xs等[9]。实验证明[7]，大剂量应用海藻色素糖蛋白可抑制小鼠H22肝癌细胞表达Bcl-2蛋白，促进肝癌细胞表达Bax而诱导肿瘤细胞凋亡。另一项研究显示[10]，羊栖菜中提取出来的硫酸多糖也可以通过调控Bcl-2和Bax的表达来达到抑制HepG2肿瘤生长的目的。

1.2  抗血管生成

褐藻糖膠对肺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等癌症具有一定抑制作用[11]。CXCL12/CXCR4轴可以促进肿瘤细跑的生长、繁殖和迁移。CXCL12与受体CXCR4结合后，可以促进肿瘤细胞的生长增殖，增强肿瘤细胞的黏附作用，降解肿瘤外基质、促进肿瘤细胞转移，促进肿瘤血管的形成[12]。Schneider等[13]的研究证明：褐藻糖胶通过结合CXCL12，干扰人类Burkitt淋巴瘤细胞CXCL12/CXCR4轴，阻止CXCL12激活CXCR4受体，从而阻断肿瘤细胞的迁移，抑制肿瘤血管的形成。另一项研究显示[14]，褐藻糖胶可以降低骨髓瘤细胞自分泌，抑制VEGF的表达，减弱骨髓瘤细胞诱导血管内皮细胞生成血管的能力。

肝素硫酸盐蛋白多糖（HSPG）存在于细胞表面和细胞外基质，对促进血管生成具有重要作用。实验证实[15]，褐藻糖胶可竞争性地与HSPG的受体结合，阻断HSPG与受体结合的途径，产生抗肿瘤血管的生成的作用。因此，褐藻糖胶可通过抗血管生成的作用来抑制肿瘤的生长和增殖。

1.3  免疫调节作用

闫洪雪等[16]发现，褐藻糖胶可激活Th1细胞和NK细胞，这些活化的免疫细胞发挥其免疫监视和杀伤突变的肿瘤细胞的作用，最终杀死肿瘤细胞，达到治疗目的。Jingjing B等[17]发现，给予小鼠褐藻糖胶能够上调脾脏中免疫细胞表面抗原CD40、CD80和CD86的表达，促进白细胞介素-6、白细胞介素-12以及肿瘤坏死因子的产生，直接杀伤肿瘤细胞。Song K等[18]研究发现，褐藻淀粉能够诱导树突状细胞（DC）成熟，激活Ag特异性Th1细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL），在体内杀死表达Ag的B16-OVA肿瘤细胞。文献中提出，褐藻淀粉可以作为新的癌症免疫疗法的免疫刺激因子。

1.4  栓塞肿瘤滋养动脉

经动脉肿瘤栓塞术（TAE）[19]是将栓塞剂经导管注入到肿瘤供血靶动脉，使肿瘤失去血供，从而抑制肿瘤生长的一种方法。海藻酸钠从海藻类植物提取而来，通过先进的制备技术和设备，可制备出性能优良的海藻酸钠微球。刘景峰等[20]对120例无法进行手术切除的原发性肝癌患者进行了临床观察，随机均分为观察组和对照组，观察组采用海藻酸钠微球联合碘化油进行经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE），对照组使用明胶海绵颗粒联合碘化油进行TACE，结果显示：观察组的血ALT、AFP均低于对照组（P<0.05），且观察组的术后12个月生存率高于对照组（P<0.05）。海藻酸钠微球应用于TACE，具有安全性高、远期疗效好的优点。

2  临床应用

中医治疗疾病的优势与特色在于辩证论治，根据何伶文[21]、葛青云[22]等多篇文献，可将肿瘤分为以下几种证型：气虚、阴虚、气滞、血瘀、痰结、湿聚、热毒。海藻味苦、咸，性寒，归肝、胃、肾经，具有消痰软坚散结，利水消肿的功效，主治瘿瘤，瘰疬，痰饮水肿等。与其他化痰除湿、软坚散结的中药相配伍进行治疗，对于痰凝湿聚型肿瘤有显著的疗效。

孙长勇等[23]观察了83例复发难治性淋巴瘤患者，随机分为观察组（n=43）和对照组（n=40），对照组采用GDP化疗方案，观察组在对照组基础上加上慈姑海藻汤。结果显示，治疗后观察组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显高于对照组（P<0.05）;观察组远期复发率及远期病死率均明显低于对照组（P<0.05）。说明慈菇海藻汤与GDP化疗治疗复发难治性淋巴瘤有良好的协同作用，可增强患者的免疫功能;减少复发率及病死率。刘海[24]选取了50例食管癌患者，随机分为两组，Ⅰ组25例患者采用FOLFOX4化疗方案，Ⅱ组25例患者在Ⅰ组基础上加服海藻玉壶汤和补中益气汤。结果显示，Ⅱ组的实体瘤疗效、卡氏评估良好率均显著优于Ⅰ组（P<0.05）;Ⅱ组相对于Ⅰ组各项凝血功能水平显著改善（P<0.05）。说明对食管癌患者在采用FOLFOX4化疗方案基础上加用海藻玉壶汤合补中益气汤能够提高疗效。韦明婵[25]通过对含海洋中药的抗肿瘤方剂进行分析，发现针对甲状腺肿瘤的核心药对为：昆布-海藻;夏枯草-海藻;牡蛎-海藻;昆布-牡蛎-海藻。针对鼻咽癌的核心药对有：金银花-海藻;夏枯草-海藻-昆布。针对胃癌的核心药对有海藻-牡蛎。用药规律主要为海藻、昆布、牡蛎与经辨证施治选用的药物配伍。

3  讨论与展望

海藻提取物抗肿瘤的作用已基本得到肯定，在多种肿瘤的预防和治疗上有很大的潜能，且单一海藻制剂可降低用药成本、方便使用。其抗肿瘤作用主要通过4个方面实现：①抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡;②抗血管生成;③免疫调节作用;④栓塞肿瘤滋养动脉。随着人们对海藻各种活性物质作用机制的深入研究，海藻有望成为一种高效、安全的抗癌药物。然而，想要让海藻制剂从科研进入临床还存在许多困难。比如目前关于单一海藻制剂抗肿瘤的研究大多停留在动物实验阶段，其对人体的作用尚未可知;另外，相关制剂研发过程中缺乏系统的评价标准。广大科研工作者仍需不懈努力，解决研究过程中出现的问题，使海藻相关制剂早日应用于临床，减轻肿瘤患者病痛，恢复健康。

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（收稿日期：2020-04-11）