早期肠内营养对ICU机械通气患者相关并发症影响的Meta分析

江丽玲，王建宁，李立群，张淑

（1 南昌大学研究生院，江西南昌，330000；2 南昌大学第一附属医院护理部，江西南昌，330000）

ICU 患者存在食物摄入障碍， 加上患者感染、炎症等应激状态使机体代谢及分解增高， 极易发生营养不良。ICU 患者营养不良的发生率高达30%～50%，致使患者免疫功能下降，呼吸功能受损，增加医院感染及死亡风险［1-2］。因此，加强营养支持是改善ICU 患者疾病预后的关键。 营养支持根据供给方式的不同分为肠内营养（enteral nutrition，EN）和肠外营养（parenteral nutrition，PN）。 研究认为［3］，EN 更符合生理，且能够保持黏膜结构和免疫功能完整，有效降低感染并发症的发生率［3］。 因此，指南［4］推荐ICU 患者应尽早（入院后48h 内）行EN改善患者营养状态。 然而Lancet 新发表的多中心研究［5］得出不一致的结论：与PN 相比，早期肠内营养（early enteral nutrition，EEN）并不能降低患者死亡及感染风险， 反而会增加消化道并发症的发生率。 TIAN 等［6］也得出相似结论，与PN相比，EEN 并没有明显的临床优势。 且危重患者早期开展EN 易出现呕吐、 腹胀等喂养不耐受的现象［7］。EEN 效果优于PN 的说法缺乏足够说服力。 国内虽已有相关系统评价发表，但并未对EN 启动时间进行细分，且结局指标单一［8］。 因此，本研究采用Meta 分析方法评价EEN 和PN 对ICU 机械通气患者相关并发症的影响， 明确EEN 是否优于PN，以期为重症患者营养支持提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“早期肠内营养/肠内营养/营养支持治疗/肠外营养” “ICU/危重症/危重患者” 检索中国知网（CNKI）、 万方数据库和维普中文科技期刊数据库（VIP）； 以 “early enteral nutrition/enteral nutrition/early enteral feeding/enteral feeding/ nutritional support treatment/parenteral nutrition” “ICU/critical illness/critically ill patient/critical care/intensive care”检索PubMed 数据库、 Cochrane Library、 Web of Knowledge。 收集自建库以来至2018年6月发表的比较EEN 与PN 对ICU 患者效果的RCT， 同时追溯纳入文献中参考文献。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：①研究类型：随机对照试验；②研究对象：＞18 岁的ICU 患者；③干预措施：两组均积极治疗原发病，控制感染，纠正水电质紊乱和酸碱平衡。对照组行PN，试验组于入院48h 内行EEN。排除标准：①包括急性胰腺炎、肠梗阻和消化道出血等肠道循环障碍患者； ②对照组为EEN 联合PN；③数据不全或无可用数据的文献、综述、重复发表等。

1.3 结局指标

肺部感染、血流感染、腹泻、消化道出血发生率及病死率。

1.4 文献筛选和资料提取

按照检索策略进行文献筛选，首先阅读文题和摘要，再阅读全文，排除不符合纳入标准的文献。由2 名研究者独立筛选文献并交叉核对， 如有分歧则咨询第3 位研究者解决。 提取文献资料信息包括：作者、发表年份、试验设计类型、样本量、干预措施、结局指标等。

1.5 文献质量评价

由2 名研究者根据Cochrane 协作网提供的偏移风险评估工具［9］对纳入文献进行质量评价，如有分歧则与第3 名研究者进行商议评定。 评价内容包括：①随机序列的产生；②是否采用分配隐藏；③是否采用盲法；④对失访对象有无描述；⑤结局指标是否完整；⑥有无选择性报告研究结果；⑦其他偏倚来源。 研究者对每项内容以“低偏倚风险”“高偏倚风险”“不清楚”进行评价。 若研究完全满足上述标准则为A 级，提示发生偏倚的可能性小；部分满足上述标准为B 级， 提示发生偏移的可能性中等；完全不满足以上标准为C 级，提示发生偏移的可能性高。

1.6 统计学方法

采用RevMan5.3 软件进行Meta 分析。 计数资料采用比值比（OR）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。 依据I2值评价研究间的异质性：当P≥0.1，I2≤50%时，采用固定效应模型；当P＜0.1，I2＞50%时， 说明各研究结果间统计学异质性较高，采用随机效应模型。 若异质性过大且无法判断来源或结局指标的评价只有单篇研究时，采用描述性分析。 生成漏斗图，根据漏斗图是否对称，以观察是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

初检出相关文献共1 546 篇， 其中英文文献969 篇，中文文献577 篇。 采用NoteExpress 去重后，获得文献993 篇。 通过仔细阅读摘要后，排除明显不符合纳入标准的文献937 篇，通过仔细阅读全文排除45 篇，最终纳入符合标准的文献11 篇［5，10-19］，包括5 574 例患者， 其中对照组2 789 例， 试验组2785 例。 其筛选流程见图1。

图1 患文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量

所有研究均报道了研究对象的性别、年龄、病情等基线资料，结果显示基线资料可比（均P＞0.05）。 5 篇研究［5，11，14，16，18］提及随机序列的产生，6 篇［10，12-13，15，17，19］研究未提及具体随机方法；1篇［11］实施了分配隐藏方案；由于本研究干预措施为EEN，无法对实施者及研究对象实施盲法，故采用评价者盲法。仅有1 篇［11］采用评价者盲法。依据Cochrane 手册推荐的质量评价方法评价文献质量，1 篇［11］文献属于A 级，10 篇［5，10，12-19］文献质量属于B级。 纳入研究的基本特征见表1，方法学质量评价见表2。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 感染并发症

2.3.1.1 肺部感染共9项研究［5，10，12，14-19］评价了EEN 与PN 对肺部感染发生率的影响，研究对象共3 106 例，其中试验组1 548 例，对照组1 558 例。患者肺部感染发生率的森林图见图2。 如图2 所示，异质性检验结果（I2＝40%，P＝0.10），表明研究间存在同质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：OR＝0.74，95%CI＝0.59～0.92，P＜0.01，表明与PN 相比，EEN 能有效降低ICU 机械通气患者肺部感染发生率。

2.3.1.2 血流感染共有5篇研究［5，10，12，16，18］评 价了EEN 与PN 对患者血流感染发生率的影响，研究对象共2 692 例，其中试验组1 339 例，对照组1 353 例。患者血流感染发生率的森林图见图3。如图3 所示，异质性检验结果（I2＝0%，P＝0.77），表明研究间存在同质性， 故采用固定效应模型进行Meta 分析。 结果显示：EEN 组与EN 组血流感染发生率比较，差异无统计学意义（OR＝0.80，95%CI＝0.59～1.08，P=0.14）。

2.3.2 消化道并发症

2.3.2.1 消化道出血共有4项研究［12-14，19］评 价了EEN 与PN 对消化道出血发生率的影响， 研究对象共378 例，试验组与对照组各189 例。 患者消化道出血发生率的森林图见图4。 如图4 所示，异质性检验结果（I2＝0%，P＝0.48），表明研究间存在同质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示：OR＝0.33，95%CI＝0.18～0.60，P＜0.001， 表明与PN 相比，EEN 能有效降低ICU 机械通气患者消化道出血发生率。

表1 纳入研究的基本特征

图2 患者肺部感染发生率的森林图

2.3.2.2 腹泻共有3项研究［13，15，19］评价了EEN与PN 对腹泻发生率的影响， 研究对象共270 例，其中试验组140 例，对照组130 例。 患者腹泻发生率的森林图见图5。 如图5 所示，异质性检验结果（I2＝9%，P＝0.33），表明研究间存在同质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。 结果显示：EEN 组与EN 组腹泻发生率比较， 差异无统计学意义（OR＝0.43，95%CI＝0.17～1.06，P＝0.07）。

2.3.3 死亡率共有7项研究［5，10-12，14，17-18］评价了EEN 与PN 对死亡率的影响， 研究对象共5 225例，其中试验组2 604 例，对照组2 621 例。 患者死亡率的森林图见图6。 如图6 所示，异质性检验结果（I2＝63%，P＝0.01），表明研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta 分析。 结果显示：EEN组与EN 组死亡率比较，差异无统计学意义（OR＝0.94，95%CI＝0.84～1.06，P＝0.30）。

图4 患者消化道出血发生率的森林图

图5 患者腹泻发生率的森林图

2.3.4 发表偏倚 本研究共纳入11 篇文献， 共9项研 究［5，10，12，14-19］评价了EEN 与PN 对肺部感染发生率的影响，是共有结局指标，因此本文就肺部感染发生率进行发表偏倚检验， 漏斗图显示研究分布不均匀，提示存在发表偏倚的可能，但偏倚均在容许范围内，见图7。

图7 患者肺部感染发生率的漏斗图

3 讨论

3.1 本研究的意义

营养支持可有效减少应激、调节免疫，改善预后，已成为ICU 患者综合治疗的重要组成部分［20］。除启动时间和目标摄入总热量外， 营养供给途径被视为营养干预效果的关键因素。 与PN 相比，EN更符合生理， 对维持肠道结构和功能的完整性以及保持肠道微生物多样性具有重要作用［3］。最新的国际指南推荐对于肠道功能正常的重症患者应尽早（入院48 h 内）启动EN，但基于证据的指南与不同国家的临床实践之间仍存在一定差距［21］。 周华等［22］对全国25 所医院进行的一项大样本多中心调查结果表明，能实现EEN 的患者仅38.8%，供给能量达到预计目标能量仅31.8%。ABI 等［23］对黎巴嫩30 所医院进行调查发现仅有10%的ICU 患者启动EEN。 分析当前EEN 使用不足的主要障碍因素包括：①实施EEN 期间常伴有胃食管反流、误吸及肺部感染等并发症； ②EEN 期间出现喂养不耐受导致患者营养摄入不足； ③不同研究得出EEN有效性相互矛盾的结论， 使EEN 益处的证据受到质疑。鉴于此，有必要求证EEN 对ICU 机械通气患者的应用效能，明确EEN 是否优于PN，更好地为重症患者提供营养支持治疗。

3.2 早期肠内营养对ICU 机械通气患者相关并发症影响的效果评价

重症患者往往处于胃轻瘫状态，且人工气道的建立常导致患者出现吞咽功能障碍、 咳嗽反射减弱及声门关闭困难等， 加之EEN 期间易发生喂养不耐受，导致胃内容物反流及误吸，进一步增加患者患肺部感染的风险［24］。 而本次Meta 分析结果显示： 与PN 相比，EEN 能够降低患者肺部感染发生率。 分析其原因有：EEN 通过维持紧密连接和绒毛高度来保证肠道的完整性， 对维持肠道内环境平衡和防止细菌移位起着重要作用； 肠内容物可刺激肠内相关淋巴组织释放免疫球蛋白A ， 能够增强和调节局部或全身对外界致病菌的反应；EEN还可通过有效改善胃肠功能，减少胃内容物反流，从而降低肺部感染的发生［25-26］。 本Meta 分析结果还显示， 与PN 相比，EEN 能够降低消化道出血发生率，与郭艳芳等［27］结论一致。 ICU 患者多处于炎症、感染等应激状态，刺激机体产生应激反应，导致胃黏膜损伤、胃酸分泌增多，继而出现胃黏膜溃疡出血。 早期应用EN 能够促进胃肠蠕动、加速胃黏膜血液循环，刺激分泌粘液和重碳酸盐，保护粘液屏障， 促进溃疡面愈合而减少消化道出血的发生［28］。 故与PN 相比，EEN 在降低肺部感染及消化道出血发生率具有一定优势。 但所纳入的各研究间营养供给热量并不一致， 可能会对此次研究结果产生影响。 在今后的研究中，需要对EN 营养供给热量进一步探究并优化，以达到更好的临床效果。

PN 主要通过中心静脉导管为重症患者输注高渗营养液，以满足机体营养需求，但PN 输注的高营养成分是细菌生长的培养基， 易导致感染性并发症的发生， 其中最常见是导管相关性血流感染［29］。但本Meta 分析结果表明，EEN 与PN 在血流感染发生率上统计学差异并不显著。 这一方面可能与研究选用的PN 静脉路径不同有关，有研究指出［30］，股静脉置管因其靠近会阴部，易受到排泄物污染， 其导管感染发生率明显高于颈内静脉及锁骨下静脉；另一方面，与有无实施导管相关性血流感染集束化预防策略有关，BECH 等［31］研究发现，通过严格执行手卫生、氯已定广泛消毒皮肤、优化置管部位的选择等集束策略可以大大减少PN 期间导管相关性血流感染的发生。 肠内高渗营养液（渗透压＞400mOsm/L） 在短时间内大量进入肠道后会刺激肠道蠕动加快， 肠内容物在肠道停留时间缩短， 肠内容物的水份未被充分吸收而发生腹泻。 研究表明［32］，ICU患者EEN期间腹泻发生率高达11.3%～66.1%， 且长期腹泻易导致患者出现脱水、电解质失衡及失禁相关性皮炎等。 但本次Meta 分析结果显示，PN 组与EEN 组在腹泻发生率统计学差异并不显著。 结论不一致可能与各研究间EEN 管理措施不同有关。 臧丽丽等［33］研究通过规范EN 的输注量、速度、浓度，持续密闭式输注营养液等措施发现， 患者喂养的耐受性得到显著提高，腹泻发生率有效降低。 本研究结果还显示：PN组与EEN 组在死亡率上统计学差异并不显著。 此次结果与DOIG 等［34］研究结果不同。分析原因可能为：①纳入研究统计死亡的时间并不完全一致；②病死率影响因素众多，EEN 只是影响因素之一；③纳入本研究的各文献并未对可能影响患者病死率的其他因素做详细说明。 因此，有必要建立及实施EN 标准化管理流程，从EN 评估、体位管理、营养配方、鼻饲方式、监测胃残留量及常见症状处理等方面对患者进行管理， 以降低患者EN 并发症，提高营养支持效果。

3.3 本次研究的局限性

本研究存在以下局限性：①仅检索了公开发表的中文与英文文献， 可能存在纳入不全带来的发表偏倚。 ②纳入文献中部分文献存在方法学上的局限性， 如多数研究在实施和测量过程中未使用盲法等，无法避免偏倚的产生。 ③本研究因各研究人群营养供给热量不一致， 导致干预效果存在差异，对结果产生了一定的影响。

4 结论

本研究显示，EEN 与PN 在降低ICU 机械通气患者血流感染、 腹泻发生率及病死率方面并未显示有差异， 但EEN 在降低肺部感染及消化道出血发生率具有一定优势。且由于EN 在促进肠道免疫介导、 保护肠道完整性和肠道微生物多样性等方面的积极作用， 故针对无EN 禁忌症的重症患者，应遵循指南建议，尽早启动EN。 然而，考虑到本研究的局限性， 今后尚需要更多高质量、 多中心的RCT， 就EEN 对ICU 机械通气患者的效果加以全面论证，在获得更可靠临床证据的基础上，再加以推广及应用。