环孢素软胶囊联合美洛昔康片治疗老年类风湿关节炎的疗效及对血清可溶性细胞间黏附分子-1、血管生成素样蛋白2水平的影响Δ

何 丽(广元市第一人民医院肾内风湿免疫科，四川 广元 628017)

类风湿关节炎是一种以关节滑膜慢性进行性关节病变为特征的全身性自身免疫性疾病，多个不同关节于同一时间发生炎症反应，引起软组织疼痛，严重者可致使关节畸形及功能丧失，具有难根治、易反复和病程长等特点[1-2]。目前，类风湿关节炎的发病机制尚未完全明确，临床治疗该病多采用甾体药(糖皮质激素)、非甾体药、生物药(融合蛋白、单抗)、疾病调修抗风湿药和中药天然药物等。美洛昔康片是非甾体药物，具有抗炎镇痛的效果，临床上多与其他药物联合治疗类风湿关节炎[3]。环孢素作为临床常用的免疫抑制剂，可用于治疗各种自身免疫性疾病，其是由真菌中提取的化合物，可特异性作用于淋巴细胞，具有强大的免疫抑制作用[4]。基于此，本研究首次联合应用环孢素、美洛昔康片治疗老年类风湿关节炎，探讨其疗效及对患者血清可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、血管生成素样蛋白2(ANGPTL2)水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

经医院伦理委员会审核同意，选取2016年5月至2019年1月广元市第一人民医院收治的老年类风湿关节炎患者156例作为研究对象。纳入标准：(1)均符合《内科学》中类风湿关节炎相关诊断标准[5]；(2)纳入研究前4周内未接受类风湿关节炎相关治疗；(3)患者或其家属均自愿签署知情同意书。排除标准：(1)合并心、肺、肝及肾等重要脏器功能障碍者；(2)既往活动性消化性溃疡病史者；(3)伴有恶性肿瘤者；(4)过敏体质，或对本研究所用药物具有使用禁忌证者；(5)治疗依从性不佳，无法配合本研究者。其中男性38例，女性118例；年龄61～78岁，平均(69.43±4.01)岁；病程1～5年，平均(3.04±0.86)年；根据类风湿关节炎的28个关节疾病活动度评分(disease activity scoreuses 28 joint counts，DAS28)判定病情分期：缓解期(DAS28<2.6分)62例，活动期(DAS28≥2.6分)94例。按照随机数字表法分为对照组和研究组，每组78例。两组患者临床资料(年龄、性别、病程及病情分期等)均衡性较高，具有可比性，见表1。

表1 两组患者临床资料比较Tab 1 Comparison of clinical data between two groups

1.2 方法

两组患者均予以碳酸钙D3、叶酸及胃黏膜保护剂等对症治疗。于此基础上，对照组患者给予美洛昔康片(规格：7.5 mg)治疗，1次15 mg，口服，1日1次。研究组患者给予环孢素软胶囊联合美洛昔康片治疗，环孢素软胶囊(规格：10 mg)3 mg/(kg·d)；美洛昔康片的用法、用量同对照组。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标

(1)治疗前、治疗6个月后关节晨僵持续时间、疼痛程度。以视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评估疼痛程度，为0～10分，分值越高，疼痛越严重[6]。(2)临床疗效。(3)治疗前、治疗6个月后血清炎症因子、sICAM-1和ANGPTL2水平。两组患者均于清晨空腹状态下抽取5 ml肘静脉血，高速离心处理(离心半径10 cm，3 000 r/min，5 min)，分离血清、血浆，取血清置于EP管内，保存于-20 ℃环境下待检；以酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素10(IL-10)、白细胞介素17(IL-17)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、sICAM-1及ANGPTL2水平；试剂盒购自美国R&D公司，操作严格遵循试剂盒说明书进行。(4)治疗期间不良反应发生情况，包括恶心、呕吐、贫血、头晕及头痛等。

1.4 疗效评定标准

关节疼痛评分、晨僵持续时间均处于正常范围内，症状消失为显效；关节疼痛评分、晨僵持续时间改善程度达到>50%，症状明显改善为有效；关节疼痛评分、晨僵持续时间及症状均无明显好转为无效;总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%[7]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后症状改善情况比较

两组患者治疗前关节疼痛评分、晨僵持续时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；研究组患者治疗6个月后的关节疼痛评分较对照组明显降低，晨僵持续时间较对照组明显缩短，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后症状改善情况比较Tab 2 Comparison of symptom improvements between two groups before and after treatment

2.2 两组患者临床疗效比较

研究组患者的总有效率为94.87%(74/78)，较对照组的83.33%(65/78)明显更高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 3 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

两组患者治疗前血清IL-10、IL-17及TNF-α水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；研究组患者治疗6个月后的血清IL-10、IL-17及TNF-α水平较对照组明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较Tab 4 Comparison of serum inflammatory factors between two groups before and after treatment pg/ml)

2.4 两组患者治疗前后血清sICAM-1、ANGPTL2水平比较

两组患者治疗前血清sICAM-1、ANGPTL2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；研究组患者治疗6个月后的血清sICAM-1、ANGPTL2水平较对照组明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后血清sICAM-1、ANGPTL2水平比较Tab 5 Comparison of serum sICAM-1 and ANGPTL2 levels between two groups before and after treatment ng/ml)

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

研究组、对照组患者的不良反应发生率分别为8.97%(7/78)、6.41%(5/78)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 6 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 讨论

类风湿关节炎的发病机制较为复杂，临床尚未完全明确，多认为与感染、免疫、遗传及环境等因素有关[8-9]。目前，临床治疗类风湿关节炎多采用羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤和柳氮磺砒啶等抗风湿药，但其属于慢作用抗风湿药，治疗时间较长，副作用较多，需寻找更为有效、安全的药物及治疗方法。

本研究联合应用环孢素与美洛昔康片治疗类风湿关节炎老年患者，结果显示，研究组患者治疗后关节疼痛评分、晨僵持续时间和治疗效果均明显优于对照组，提示联合用药可促进患者症状改善，进一步提高治疗效果。美洛昔康片可通过抑制环氧合酶阻碍前列腺素产生，进而发挥抗炎作用[10]。此外，相较于传统非甾体抗炎药，美洛昔康片的抗炎镇痛作用更为显著，且副作用小，更加适合老年患者长期服用[11]。环孢素最早是在骨髓移植、器官移植中广泛应用，随着进一步研究发现，其作用机制与对T细胞的调控有关，临床上逐渐将环孢素应用于类风湿关节炎的治疗中，并取得了较满意的效果[12-13]。环孢素用于治疗类风湿关节炎可有效抑制T细胞增殖与分化，促进巨噬细胞凋亡，从而抑制炎症因子释放，减轻关节破坏。美洛昔康片、环孢素的作用机制不同，联合应用，可协同补充，进一步提高对免疫和炎症的作用，效果更为显著。

类风湿关节炎的主要发病机制为免疫功能紊乱，当机体受到体内外不同抗原刺激时，滑膜组织内巨噬细胞、CD4+T细胞和成纤维样滑膜细胞等增殖分化，致使细胞因子IL-10、IL-17、TNF-α及血管生成素等明显增多，激发滑膜组织炎症反应、促进新生血管形成[14-15]。ANGPTL2作为分泌性蛋白，在类风湿关节炎患者中主要由巨噬样及成纤维样滑膜细胞分泌，其可通过调控IL-1、TNF-α等炎症因子表达而介入免疫炎症，又可作为血管新生因子，加速血管翳形成，在类风湿关节炎的发病过程中发挥重要作用[16-17]。细胞间黏附分子进入人体液成为sICAM-1，血清中sICAM-1浓度与细胞表面细胞间黏附分子数量呈正比。sICAM-1介导循环中白细胞黏附于滑膜内皮小静脉，使其聚集、滞留于滑膜内，产生一系列炎症因子，如IL-10、IL-17及TNF-α等，而炎症因子又可上调sICAM-1水平，从而造成恶性循环，加速类风湿关节炎病情发展[18-19]。因此，测定上述血清因子水平有助于类风湿关节炎的诊断、病情判断及疾病监测。本研究中，研究组患者治疗后的血清IL-10、IL-17、TNF-α、sICAM-1及ANGPTL2水平明显低于对照组。亦从血清层面进一步证实了环孢素联合美洛昔康片治疗类风湿关节炎，可明显提高治疗效果。原因在于联合用药可发挥二者在免疫调节、抗炎等方面的协同作用，且有利于消除该病外来抗原，抑制滑膜组织内T细胞、吞噬细胞等增殖分化，进而抑制炎症因子释放，减轻滑膜组织炎症反应，抑制新生血管形成。此外，贫血为美洛昔康片导致血液及淋巴系统失调的主要表现，头晕头痛为神经系统失调常见表现，恶心呕吐为胃肠道不良反应常见症状；环孢素常见不良反应多表现为胃肠道高反应、疼痛和牙龈增生伴出血等。本研究中，环孢素联合美洛昔康片治疗老年类风湿关节炎患者，主要不良反应仍表现为恶心呕吐、贫血及头晕头痛，且两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，提示环孢素与美洛昔康片不会增加患者不良反应类型及发生概率。但本研究样本量较小，且未进行长期随访研究，还需临床作进一步证实。

综上所述，环孢素软胶囊联合美洛昔康片可有效缓解老年类风湿关节炎患者的症状，降低血清炎症因子、sICAM-1和ANGPTL2水平，进一步提高治疗效果，且安全性较高。