抗菌药物联合血必净治疗急性胆囊炎、胆管炎疗效的Meta分析

刘玉波， 刘家宝， 孙 岩， 阎 姝

急性胆道系统感染主要包括急性胆囊炎和急性胆管炎，如果没有及时适当的诊治可引起患者的死亡，据统计其30天全因死亡率为2.4%～8.4%[1]。多项临床研究表明血必净辅助抗菌药物治疗急性胆管炎、胆囊炎可以降低体内炎性因子水平，减少脏器继发性损伤等[2-3]，但未检索到相关系统评价。本研究对国内外报道的血必净联合抗菌药物治疗急性胆囊炎、胆管炎疗效的随机对照试验研究（RCT）进行系统评价，为临床提供了循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 （1）研究类型为RCT；（2）研究对象为胆囊炎、胆管炎患者；（3）对照组应用抗菌药物及其他基础治疗，联合组在对照组基础上联合血必净；（4）主要结局指标为治疗成功率、血白细胞（WBC）、血小板（PCT）、C 反应蛋白（CRP）等。

1.2 排除标准 （1）数据无法利用的资料；（2）重复发表文献；（3）未能获取全文的文献。

1.3 检索策略 全面检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CNKI、维普和万方数据库，检索时限为2000年1月—2019年7月，中文数据库检索词为“血必净”和“急性胆囊炎”/“胆管炎”/“胆道感染”；英文数据库检索词为“Xuebijing” and“Acute cholecystitis” /“Cholangitis”/“Biliary tract infection”。

1.4 资料提取及质量评价 根据纳入与排除标准，由两位评价者独立进行文献筛选工作。首先阅读题目和摘要，剔除非试验性研究。通过阅读全文确定是否符合纳入标准。如遇分歧，由第3位研究者协助解决。根据改良的Jadad量表，评价纳入文献的方法学质量，包括随机方法、分配方案、盲法、退出及失访的例数和原因。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行数据分析。纳入研究间的异质性分析采用χ2检验，当P＞0.1，I2＜50%时，Meta分析选择固定效应模型，否则为随机效应模型。连续性变量以标准差（MD）表示；分类变量采用相对危险度（RR）或比值比（OR）表示，两者均采用95%置信区间（CI）表示。通过剔除质量较差的研究或选择不同统计模型进行敏感性分析，采用漏斗图识别发表偏倚，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选 初检共获得相关文献68篇，通过阅读摘要和全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入9篇RCT文献。

2.2 纳入研究的基本特征及治疗评价 纳入9篇RCT研究均为中文文献，共包括702例患者。患者年龄、治疗疗程、诊断标准基本相近，基线可比性较好。9个研究均未有失访及退出患者。根据改良的Jadad评分量表，除1篇评分为1分外，其余均为2分，因此整体上纳入文献的质量不高，纳入研究的基本信息与质量评价结果见表1。

表1 纳入研究基本信息与质量评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率 共有6项研究比较了试验组与对照组治疗的临床有效率，各研究结果之间无统计学异质性（P=0.66，I2=0%）。选择固定效应模型进行Meta分析，结果显示血必净联合抗菌药物治疗的临床有效率显著高于抗菌药物组[OR=3.43，95%CI（2.01，5.84），P＜0.001]，差异有统计学意义，见图1。

图1 两组患者临床有效率的比较

2.3.2 血WBC、PCT及CRP比较 共5项研究比较了两组治疗后WBC的情况，各研究间有异质性（P＜0.00001，I2=95%），选择随机效应模型进行分析，结果显示试验组的WBC水平显著低于对 照组 [MD=–1.63，95% CI（–2.49，–0.77），P=0.0002]，差异有统计学意义。3项研究比较了治疗后两组PCT情况，各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组的PCT水平显著低于对照组[MD=–0.24，95% CI（–0.29，–0.19），P＜ 0.0001]，差异有统计学意义。7项研究比较了治疗后两组CRP水平，各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示试验组的CRP水平显著低于对照组[MD=–2.34，95% CI（–3.16，–1.52），P＜ 0.001]，差异有统计学意义，见图2～4。

图2 两组患者治疗后WBC的比较

图3 两组患者治疗后PCT的比较

图4 两组患者治疗后CRP的比较

2.4 敏感性及发表偏倚分析 在所研究指标中，两组患者治疗后WBC、PCT、CRP等指标均存在异质性，考虑到这些感染指标的影响因素较多，可能与检测时间、患者疾病严重程度、样本量大小等相关，通过改变统计模型以及逐篇排除文献后进行敏感性分析，研究结果与之前一致，研究稳定性高。另外，用两组患者治疗后CRP的数据进行发表偏倚分析，以纳入各项研究的OR值为横坐标，OR值对数标准误SE（logOR）的倒数为纵坐标，做漏斗图结果显示不完全对称，提示可能存在发表性偏倚或者纳入研究质量较低，见图5。

图5 两组患者治疗后CRP的漏斗图

3 讨论

急性胆道系统感染主要包括急性胆囊炎和急性胆管炎，尤其是急性胆管炎是临床危及生命的急危重症，其急性期的处理对于改善病人的预后非常重要[12-13]，急性胆道感染常用治疗方法有内科保守抗感染治疗和外科手术治疗，随着医疗技术的进步，胆道感染导致的总体病死率已明显降低，已由上世纪70年代高于50%病死率降低到80年代的10%以内[14]，但重症感染可造成患者全身炎性反应综合征、脓毒症、多脏器功能不全甚至死亡，病死率可高达11%～27%[15]。

血必净注射液为纯中药制剂，主要成分为红花、赤芍、丹参、当归，其主要有效成分包括红花黄色素A、川芎嗪、丹参素、阿魏酸、芍药苷、原儿茶醛等，具有活血化瘀的功效，适用于因感染诱发的全身炎症反应综合征，也可配合治疗多器官功能失常综合征的脏器功能受损期[16]。多项研究表明，血必净注射液具有对抗细菌内毒素、降低炎性介质、提升血小板、改善凝血功能等作用，与抗菌药物协同治疗急性胆囊炎、急性胆管炎可增强抗菌效果，有效抑制炎症反应，保护器官功能，提高疗效[10]。

本研究发现血必净联合抗菌药物治疗急性胆囊炎、急性胆管炎的临床疗效优于单纯抗菌药物治疗组，联合治疗组显著提高了抗感染治疗临床治愈率，并显著降低了WBC、PCT、CRP水平，另外联合治疗组也显著降低了并发症发生率[2]。但本研究的局限性为纳入研究均为单中心研究，针对血WBC、PCT、CRP的研究之间存在较大的异质性，考虑可能与药物治疗疗程不同，监测时间点不同，对照抗菌药物不同等相关，因为论文数相对较少，未能进行亚组分析，另外，本系统评价未发现与血必净治疗相关的药物不良反应。

血必净为我国特有的中药制剂，目前的研究均为国内单中心研究，未检索到相关英文研究文献，多数文献未提及随机对照分组方法，也未提及样本量估算的依据，可能对研究结果造成一定影响，建议开展大样本、多中心、高质量的随机对照临床试验，对其疗效及安全性进一步验证。