高频重复经颅磁刺激对卒中后抑郁和运动功能的影响

胡佳利 卢冰鑫 杨传美 杨迪 张祎辰 李江

[摘要] 目的 探讨不同频率高频重复经颅磁刺激（rTMS）对卒中后抑郁（PSD）病人抑郁症状及肢体运动功能的影响。方法 将PSD病人42例随机分为5 Hz组（13例）、10 Hz组（14例）以及对照组（15例），分别给予5、10 Hz的rTMS及假刺激，每次20 min，每周5次，连续3周。各组分别于治疗前后行汉密尔顿24项抑郁量表（HDRS-24）、Fugl-Meyer运动评估量表（FMA）、改良Barthel指数（MBI）和运动诱发电位（MEP）潜伏期评定。结果 与治疗前比较，治疗后5 Hz组及10 Hz组病人HDRS-24评分、FMA评分、MBI评分和MEP潜伏期均有所改善，差异有统计学意义（t=6.01～16.30，P<0.05）。与对照组比较，治疗后5 Hz组、10 Hz组病人HDRS-24评分和MEP潜伏期均有改善，差异有统计学意义（F=11.61、5.59，P<0.05）;FMA评分、MBI评分差异无统计学意义（P>0.05）。10 Hz组与5 Hz组HDRS-24评分、FMA评分、BMI评分和MEP潜伏期比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 高频 rTMS治疗后PSD病人抑郁症状有改善，但5 与10 Hz 的rTMS对抑郁症状及运动功能的改善作用无明显差异。

[关键词] 卒中;抑郁;经颅磁刺激;治疗结果

[中图分类号] R743.3;R493.2  [文献标志码] A  [文章编号] 2096-5532（2020）06-0691-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.132 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]

[网络出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200703.1226.004.html;

[ABSTRACT] Objective To investigate the effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） at different frequencies on depressive symptoms and limb motor function in patients with post-stroke depression （PSD）.  MethodsForty-two patients with PSD were randomly divided into 5 Hz group （13 cases）， 10 Hz group （14 cases）， and control group （15 cases）; the three groups were subjected to 5 Hz rTMS， 10 Hz rTMS， and pseudo-stimulation， respectively， for 3 consecutive weeks （5 sessions/week， 20 min/session）. Before and after treatment， each group underwent the following assessments： Hamilton Depression Rating Scale-24 （HDRS-24）， Fugl-Meyer Assessment （FMA）， Modified Barthel Index （MBI）， and Motor Evoked Potential （MEP） latency.  Results After treatment， the patients in the 5 Hz and 10 Hz groups had significantly improved HDRS-24 score， FMA score， MBI score， and MEP latency （t=6.01-16.30，P<0.05）. Compared with the control group， the 5 Hz and 10 Hz groups had significantly improved HDRS-24 score and MEP latency （F=11.61，5.59;P<0.05）， but had no significant changes in FMA and MBI scores （P>0.05）. There were no significant differences in HDRS-24 score， FMA score， BMI score， and MEP latency between the 10 Hz group and the 5 Hz group （P>0.05）.  Conclusion The depressive symptoms of patients with PSD are improved after treatment with high-frequency rTMS， but 5 Hz and 10 Hz stimulations are not significantly different in improving depressive symptoms and motor function.

[KEY WORDS] stroke; depression; transcranial magnetic stimulation; treatment outcome

腦卒中是由于血管因素引起局灶性或全身性脑损伤的临床综合征，临床症状持续24 h或更长时间甚至导致死亡 [1]。卒中后抑郁（PSD）是脑卒中后严重并发症之一，见于约1/3的脑卒中病人，使病人康复参与能力下降，降低对药物依从性[2]。临床上主要应用抗抑郁药物治疗PSD，但由于药物起效慢且有副作用，使PSD病人抑郁症状改善及运动功能恢复不理想[3]。重复经颅磁刺激（rTMS）广泛运用于PSD的治疗，高频刺激比低频刺激对抑郁症状缓解效果更明显[3]，但是最有效的高频rTMS治疗参数尚不清楚[4]。研究表明，rTMS刺激频率越高，治疗效果越好，但是副作用也越大[5]。也有研究显示，包括频率在内的参数优化无法产生更好的功效[6]。到目前为止，绝大多数研究使用的高频刺激频率范围在5～20 Hz之间[7-9]，尚没有研究比较不同的高频刺激频率对PSD病人抑郁症状及运动功能的影响。本文研究不同频率高频rTMS对PSD病人抑郁症状和运功功能的影响，以期为更好地应用高频rTMS治疗PSD提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2018年11月—2019年6月，选取在我科进行康复治疗的PSD病人45例为研究对象。纳入标准：①疾病诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[10]和《中国脑出血诊治指南（2014）》[11];②经颅脑CT和（或）MRI证实为脑卒中;③抑郁发作诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版》（CCMD-3）或《精神疾病诊断与统计手册》第Ⅵ版（DSM-Ⅵ）抑郁发作的诊断标准;④汉密尔顿抑郁量表24项版（HDRS-24）评分≥8分;⑤签署知情同意书。排除标准：①卒中前有精神疾病;②伴有意识障碍、失语及认知障碍等;③有癫痫发作病史;④颅脑、心脏等植入金属物病人。应用随机数字表法分为5 Hz组、10 Hz组和对照组，各15例。5 Hz组2例病人因突然出院而中途退出，10 Hz组病人1例因抵触经颅磁刺激而退出。最终42例病人纳入研究。3组病人一般资料比较差异无显著性（P>0.05）。见表1。本研究经青岛大学医学伦理委员会审查通过，并在中国临床试验注册中心完成试验注册（编号：ChiCTR1800020468）。

1.2 治疗方法

各组病人均给予常规治疗及抗抑郁药物治疗。常规治疗包括康复训练及药物治疗（抗血小板聚集、抗凝、调脂、降压、营养神经等药物）。抗抑郁治疗应用抗抑郁药物盐酸舍曲林（商品名为左洛复），药物剂量50 mg每天1次。5 Hz组加用频率为5 Hz的rTMS，10 Hz组加用频率为10 Hz的rTMS，对照组加用假刺激。rTMS治疗方案：使用经颅磁刺激仪（依瑞德磁场刺激仪，CCY-IA），刺激线圈为外直径125 mm的圆形线圈，最大磁场为3.0 T，刺激部位为左背外侧前额叶皮质[12]，刺激强度均为100%静息运动阈值（RMT，为对患侧进行连续10个刺激引出至少5个>50 μV运动诱发电位振幅的最小刺激强度）[13]。假刺激方法：将线圈垂直置于病人左背外侧前额叶皮质，使病人能够听见rTMS的声音，但无刺激作用效果。3组刺激均为每天1次，每次20 min，每周5次，共治疗15次。3组均于治疗3周后进行疗效评定。

1.3 疗效评定指标

1.3.1 HDRS-24评分 HDRS-24总共24项评分项目，每个项目为0～4分，总分为96分。总分<8分为正常，8～20分可能有抑郁症，21～35分有抑郁症，总分>35分为严重抑郁症[14]。

1.3.2 反应率和缓解率[15] 反应率是指HDRS-24总分降低至少50%的病人占该组病人的比例，缓解率是指HDRS-24评分不超过8分的病人占该组病人的比例。

1.3.3 Fugl-Meyer运动评估量表（FMA）评分FMA分为上肢及下肢两部分，上肢部分包括33项，每项0～2分，总计66分;下肢部分包括17项，每项0～2分，总计34分。

1.3.4 改良Barthel指数（MBI）评分 MBI总共10项，包括进食、洗澡、穿衣、大便控制、小便控制、如厕、床椅转移、行走、上楼梯及修饰，每项0～10分，总分100分。

1.3.5 运动诱发电位（MEP）潜伏期 MEP指用经颅磁刺激儀作用于头部M1区，在对侧拇短展肌表面电极记录得到的运动诱发电位[16]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计量资料结果以±s形式表示，治疗前与治疗后数据比较采用t检验;多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用Turkey检验。计数资料比较采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结  果

2.1 各组治疗前后HDRS-24评分比较

治疗前，3组病人HDRS-24评分差异无统计学意义（P>0.05）。与同组治疗前相比较，对照组治疗后HDRS-24评分有所减少，但差异无统计学意义（P>0.05）;5 Hz组、10 Hz组治疗后HDRS-24评分均减少，差异有显著意义（t=14.38、16.30，P<0.05）。与对照组相比较，5 Hz组、10 Hz组治疗后HDRS-24评分减少，差异有统计学意义（F=11.61，P<0.05）;5 Hz组与10 Hz组HDRS-24评分差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 各组反应率和缓解率比较

对照组无达到反应或者缓解标准病人。5 Hz组中有1例病人达到缓解标准，5例病人达到反应标准，缓解率和反应率分别为7.7%、38.5%;10 Hz组中有2例病人达到缓解标准，6例病人达到反应标准，缓解率和反应率分别为14.3%、42.9%。3组反应率比较，差异有显著性（χ2=8.347，P<0.05）。

2.3 各组治疗前后FMA评分比较

治疗前，3组FMA评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。与同组治疗前相比较，对照组治疗后FMA评分差异无统计学意义（P>0.05）;5 Hz组、10 Hz组治疗后FMA评分升高，差异有统计学意义（t=6.43、15.33，P<0.05）。3组间FMA评分比较差异无统计学意义（F=1.85，P>0.05）。见表3。

2.4 各组治疗前后MBI比较

治疗前，3组MBI评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。与同组内治疗前比较，对照组治疗后MBI评分差异无统计学意义（P>0.05）;5 Hz组、10 Hz组治疗后MBI评分升高，差异有统计学意义（t=6.01、9.51，P<0.05）。3组间比较，MBI评分差异无统计学意义（F=1.95，P>0.05）。见表4。

2.5 各组治疗前后MEP潜伏期比较

治疗前，3组MEP潜伏期比较差异无统计学意义（P>0.05）。与同组治疗前比较，对照组治疗后MEP潜伏期差异无统计学意义（P>0.05）;5 Hz组、10 Hz组治疗后MEP潜伏期缩短，差异有统计学意义（t=6.44、11.09，P<0.05）。与对照组比较，5 Hz组、10 Hz组治疗后MEP潜伏期缩短，差异有统计学意义（F=5.59，P<0.05）。治疗后，5 Hz组与10 Hz组MEP潜伏期差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.6 不良反应

治疗过程中，5 Hz组病人未出现任何不适。10 Hz组中有1例病人行rTMS治疗时有头痛不适，经过1周治疗后，病人逐渐适应;1例病人rTMS治疗后仍有头痛，对该病人未做特殊处理，予以观察，病人可耐受，继续治疗。其余病人在治疗过程中无头晕、癫痫等情况出现。

3 讨  论

PSD是脑卒中后常见的并发症之一[17]。rTMS治疗脑PSD的神经生理机制复杂，研究结果已显示，PSD与脑基底核、额叶、白质高信号及连接网络的中断相关[18-21]，rTMS刺激过程中通过调节体内5-羟色胺等递质水平可促进脑内连接网络的重构，也可通过促进脑源性神经营养因子的表达、增加白质各向异性分数（FA）值和调节神经生化作用等来改善PSD症状[22-23]。同时，高频率的刺激能改善病人的淡漠情绪，增强病人的幸福感。

JORGE等[24]于2004年首次应用rTMS治疗PSD，他们应用10 Hz频率刺激左背外侧前额叶皮质，经过10次刺激之后抑郁症状明显改善，同时病人HDRS评分降低，反应率和缓解率增加。本研究主要观察指标为HDRS-24评分，HDRS-24是评价脑血管病病人抑郁症状严重程度的可靠指标，应用于大多数PSD的研究中[24]。本文研究结果显示，治疗后5 Hz组和10 Hz组病人的HDRS-24评分均较治疗前降低，并且两组评分较对照组降低，差异有统计学意义;5 Hz组与10 Hz组HDRS-24评分差异无统计学意义，提示高频rTMS对PSD病人的症状有改善作用，这与相关研究结果一致[7，25-27]。但是5 Hz及10 Hz频率治疗效果没有差异，与BERLIM等[6]研究一致。同時，本研究结果还显示，5 Hz组、10 Hz组反应率均较对照组好，差异有显著性，表明高频rTMS可以改善PSD病人的抑郁症状，但是不同频率治疗组间的反应率及缓解率差异无统计学意义，考虑与样本量较小有关，未来需要更大的样本量进行研究。

此外，本研究运动功能评估结果显示，3组病人治疗后的FMA、MBI评分均有提高，其中5 Hz组、10 Hz组治疗后与治疗前比较差异有统计学意义。既往研究认为，左背外侧前额叶皮质与初级运动皮质和额叶、顶叶皮质运动网络内的其他运动区域有很强的联系[28]。VANDERWERKER等[29]研究认为，rTMS可以提高个体的恢复能力和更频繁锻炼的愿望，并且可能以更大的强度锻炼。也有Meta分析认为，高频rTMS可增加PSD病人康复训练的热情，对PSD病人的日常生活能力改善也有积极作用[5]。此外，GU等[28]使用改良Brunnstrom分类、Holden步行功能分级及运动指数对10 Hz rTMS干预后的PSD病人进行评分，结果显示，病人的运动功能没有任何显著改善，认为改良Brunnstrom分类、Holden步行功能分级及运动指数评分可能无法反映运动功能的变化。本文研究结果也显示，治疗后5 Hz组与10 Hz组FMA、BMI评分与对照组比较差异无统计学意义，与GU等[28]研究结果相似。认为FMA及MBI可能无法反映运动功能的变化，需要寻找更敏感的运动功能评估量表，或者需要更大的样本量来研究高频rTMS对PSD病人运动功能改善的影响。本研究结果还显示，对照组治疗前后FMA及BMI比较差异无统计学意义，可能与PSD病人情绪低落、不能配合康复训练有关。

在运动功能评价指标中，MEP潜伏期反映中枢运动传导时间，脑卒中后病人的MEP潜伏期明显延长[30]。本文结果显示，治疗后5 Hz组及10 Hz组的MEP潜伏期均较治疗前缩短，差异有显著性，与对照组比较差异亦有统计学意义，提示rTMS治疗PSD的同时能促进神经损伤的修复，从而促进神经传导的恢复，但是其具体机制尚不明确。有研究发现，rTMS可以促进受损神经网络的功能重建和神经元结构修复[22]，这可能是本文研究5 Hz组及10 Hz组病人的MEP潜伏期较对照组显著缩短的原因。应用MEP潜伏期评价PSD病人运动功能相较于其他运动功能量表可能更加敏感。

综上所述，高频rTMS能有效改善PSD病人抑郁症状，但是5 Hz和10 Hz两种频率对PSD病人抑郁症状及运动功能的影响没有明显差异。本研究存在以下局限：①只进行了3周15次治疗，未对病人继续进行随访，无法了解rTMS对PSD病人的远期影响;②没有结合影像学评估PSD病人rTMS治疗前后大脑结构的变化。

[参考文献]

[1] STAROSTKA-TATAR A， ABUZROSZAK B， SKRZYPEK M， et al. Definition and treatment of stroke over the centuries[J]. Wiadomos′ci Lekarskie （Warsaw Poland）， 2017，70（5）：982.

[2] LIANG J F， YUE Y Y， JIANG H T， et al. Genetic variations in the p11/tPA/BDNF pathway are associated with post stroke depression[J]. Journal of Affective Disorders， 2018，226：313-325.

[16] ROSSI S， HALLETT M， ROSSINI P M， et al. Safety， ethical considerations， and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research[J]. Clin Neurophysiol： Off J Int Fed Clin Neurophysiol， 2009，120（12）：2008-2039.

[17] AYERBE L， AYIS S， WOLFE C D A， et al. Natural history，predictors and outcomes of depression after stroke： systematic review and meta-analysis[J]. Br J Psychiatry： J Ment Sci， 2013，202（1）：14-21.

[18] MITRA J， SHEN K K， GHOSE S， et al. Statistical machine learning to identify traumatic brain injury （TBI） from structural disconnections of white matter networks[J]. Neuro-Image， 2016，129：247-259.

[19] SCHMID A A， KROENKE K， HENDRIE H C， et al. Poststroke depression and treatment effects on functional outcomes[J]. Neurology， 2011，76（11）：1000-1005.

[20] TANG W K， CHEN Y K， LU J Y， et al. White matter hyperintensities in post-stroke depression： a case control study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2010，81（12）：1312-1315.

[21] HALLETT M， DI IORIO R， ROSSINI P M， et al. Contribution of transcranial magnetic stimulation to assessment of brain connectivity and networks[J]. Clinical Neurophysiology， 2017，128（11）：2125-2139.

[22] DUAN X Q， YAO G， LIU Z L， et al. Mechanisms of transcranial magnetic stimulation treating on post-stroke depression[J]. Front Hum Neurosci， 2018，12：215.

[23] TANG Y， CHEN A M， ZHU S Z， et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for depression after basal Ganglia ischaemic stroke： protocol for a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial[J]. BMJ Open， 2018，8（2）：e018011.

[24] JORGE R E， ROBINSON R G， TATENO A， et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation as treatment of poststroke depression： a preliminary study[J]. Biol Psychiatry， 2004，55（4）：398-405.

[25] DENG L H， SUN X J， QIU S， et al. Interventions for ma-nagement of post-stroke depression： a Bayesian network Meta-analysis of 23 randomized controlled trials[J]. Sci Rep， 2017，7（1）：16466.

[26] FISICARO F， LANZA G， GRASSO A A， et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation in stroke rehabilitation： review of the current evidence and pitfalls[J]. Ther Adv Neurol Disord， 2019，12：1756286419878317.

[27] 陳亮，陈洁，金戈，等. 低频重复经颅磁刺激治疗卒中后抑郁疗效的Meta分析[J]. 中国医学物理学杂志， 2019，36（6）：736-744.

[28] GU S Y， CHANG M C. The effects of 10-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation on depression in chronic stroke patients[J]. Brain Stimulation， 2017，10（2）：270-274.

[29] VANDERWERKER C J， ROSS R E， STIMPSON K H， et al. Combining therapeutic approaches： RTMS and aerobic exercise in post-stroke depression： a case series[J]. Top Stroke Rehabilitation， 2018，25（1）：61-67.

[30] NGUYEN D T A， RISSANEN S M， JULKUNEN P， et al. Principal component regression on motor evoked potential in single-pulse transcranial magnetic stimulation[J]. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Enginee-ring， 2019，27（8）：1521-1528.

（本文编辑 黄建乡）