肠易激综合征发病机制及中医药干预作用的研究进展

王嵩 曹伊媛 黄思捷 郤庆 李国文

[摘要] 肠易激综合征是一种常见的胃肠道疾病，其发病机制复杂、尚不明确，可能与内脏高敏感性、肠-脑轴互动异常、肠道菌群、心理及遗传等因素有关。目前常规治疗主要在改善生活质量等方面，作用比较局限。近年来，中医药在改善临床症状、减少不良反应、控制复发率等方面发挥了独特的优势，并取得了较好的疗效。本文从肠易激综合征的主要发病机制及中医药干预作用两方面进行概述。

[关键词] 肠易激综合征;发病机制;中医药;干预

[中图分类号] R574.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）09（c）-0051-04

Research progress of the pathogenesis and intervention effect of traditional Chinese medicine on irritable bowel syndrome

WANG Song   CAO Yiyuan   HUANG Sijie   XI Qing   LI Guowen

Department of Pharmacy， Shanghai Traditional Chinese Medicine-Integrated Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai   200082， China

[Abstract] Irritable bowel syndrome is a common gastrointestinal disease. Its pathogenesis is complex and still unclear， which may be related to visceral hypersensitivity， gut-brain axis abnormal interaction， intestinal flora， psychology， genetics and other factors. At present， conventional treatment is mainly used to improve the quality of life， and its effect is limited. In recent years， traditional Chinese medicine has played a unique advantage in improving clinical symptoms， reducing adverse reactions， controlling recurrence rate and so on， and has achieved good curative effect. Two aspects of pathogenesis and intervention effect of traditional Chinese medicine on irritable bowel syndrome is summarized in this article.

[Key words] Irritable bowel syndrome; Pathogenesis; Traditional Chinese medicine; Intervention

腸易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种功能性肠道疾病，表现出与排便或排便习惯改变相关的反复发作的腹痛或腹部不适[1]，影响着全球约10%的人群，在亚洲国家的发病率为5%～10%[2-3]。目前，随着人们压力的增加及生活方式的改变，IBS发病率呈逐渐上升趋势[4]，严重影响着患者的日常生活质量和工作状态。现有的IBS治疗药物存在较大的不良反应，中医药被认为是目前治疗IBS的一种有效替代方法，可通过多途径、多靶点来治疗并改善IBS患者的症状，提高患者的生活质量[5]。本文对目前IBS内脏髙敏感性、肠-脑轴（gut-brain axis，GBA）互动异常、肠道菌群等发病机制，以及中医药在IBS治疗中的作用研究进行阐述。

1 IBS的发病机制

1.1 粪便代谢产物与内脏髙敏感性

内脏髙敏感性广泛存在于IBS患者中，是造成腹痛、腹部不适症状的重要生理病理基础。已有研究表明[6]，粪便微生物代谢产物可诱导肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，并通过调节感觉神经元参与内脏超敏反应，肠嗜铬细胞5HT3r信号通路在内脏超敏反应中起关键作用。EI-Salhy等[7]发现位于结肠中YY肽的异常可能通过内源性NK2/NK3级联系统影响结肠内嗜铬细胞的5-羟色胺释放，导致IBS患者肠道运动障碍和内脏超敏反应。粪便代谢产物的变化改变了内脏敏感性可能是腹泻型IBS（diarrhea-predominant irritable boewl syndrome，IBS-D）症状的起源或恶化因素之一。Zhang等[8]通过靶向代谢组学发现酪氨酸、Val己酸、富马酸和丙酮酸的水平与IBS-D的严重程度显著相关。

1.2 GBA互动异常

GBA是胃肠道与中枢神经系统之间的双向通讯网络。促肾上腺皮质素释放因子（CRF）可以调节垂体前叶的促肾上腺皮质激素分泌，垂体前叶是GBA应激反应的主要介质。Yu等[9]发现CRF在体内和体外均抑制NOD样受体含吡啶结构域蛋白6的表达来调节白细胞介素（IL）-18和IL-1β的分泌，揭示了在IBS小鼠中CRF水平调节NLRP6-炎症细胞因子轴的重要作用。此外通过电针治疗可以降低下丘脑CRF和CRF-R1 mRNA的表达减轻焦虑和抑郁，同时降低胃肠黏膜中CRF-R1的表达，增加紧密连接蛋白ZO-1表达，并调节以修复肠黏膜屏障[10]。

1.3 肠道菌群

IBS患者肠道菌群的多样性和丰富度与健康对照者有显著区别，不同亚型患者肠道菌群的组成也各不相同，这种差异可能会影响IBS相关症状的严重程度。富含梭状芽胞杆菌的微生物群可能会致使IBS-D患者过量的粪便胆汁酸排泄与合成，胃肠道腔内过量的粪便胆汁酸为IBS-D重要的致病因素[11]。此外，肠道菌群与代谢之间不仅关系复杂且具有相互作用。Zhu等[12]研究发现IBS患者可能通过肠道菌群进行了活跃的腔内蛋白水解，其代谢产物同型半胱氨酸、鸟氨酸等与微生物如梭菌等密切相关。表明肠道代谢产物的变化在IBS的发展中起着重要作用，是区分IBS患者与健康对照者的潜在生物标记。

1.4 心理因素

IBS是一种功能性疾病，有复杂的心理社会因素，如不良儿童时期的经历，心理环境影响等。Berens等[13]根据儿童不良经历和疾病焦虑分析了IBS患者和健康对照之间的群体差异，发现女性IBS患者的不良童年经历与疾病焦虑之间存在显著相关性，这可能与抑郁和焦虑症的患病率升高有关。各种精神疾病具有独特的肠道菌群特征，可能会不同程度地影响同时发生的IBS的发展。抑郁症本身而非特定压力源的发展促进了IBS的发作，而愤怒可能是IBS患者慢性疼痛和抑郁之间的中间变量[14-15]。

1.5 基因多态性遗传

近年来，多项研究对基因多态性与IBS的相关性进行深入探究。在亚洲人群中，肿瘤坏死因子α（TNF-α）相關的单核苷酸多态性与IBS有关[16]。Sun等[17]发现IBS患儿中的TNF-α基因308 G>A携带GA基因型和A等位基因的频率和238 F>A携带AA基因型和A等位基因的频率更高。在分析中国IBS患者IL-10的两个多态性与IL-10表达水平的相关性发现，携带IL-10 rs1800896的C等位基因的受试者在血浆和PBMC培养上清液中表现出较高的IL-10浓度。IL-10浓度与IBS-D症状的严重程度与疼痛的强度和频率等相关，因此基因多态性可能导致IBS患者血浆IL-10水平下降，影响IBS症状的严重程度[18]。

2 中医药对IBS的干预作用

2.1 传统经典方

由柴胡、芍药等四味中药组成的四逆散广泛应用于IBS的临床治疗。Li等[19]运用生信学方法发现了IBS中76个蛋白靶标和109个四逆散的活性成分，来阐明四逆散对IBS多组分协调的作用机制。加味四逆散可明显降低IBS大鼠脑皮质和纹状体c-fos阳性神经元的数目，干预GBA紊乱的调控机制[20]。

痛泻要方由陈皮、炒白术等中药组成，具有调和肝脾、祛湿止泻的功效。该方对慢性应激模型鼠的内脏高敏感和肠道动力异常具有明显的改善作用。可能通过调节内分泌、结肠肥大细胞数、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋性来调控DRG中与肠道感觉和动力相关的分子CB1和TRPV1的表达[21]。代谢组学研究发现，痛泻药方能通过5-羟色胺突触和色氨酸代谢，半胱氨酸和蛋氨酸代谢，维生素B6代谢，氨基酸和糖的生物合等的方式改变IBS模型的内源性代谢，代谢产物的异常可能是构成IBS模型中肝功能亢进和脾虚综合征的生物学基础[22]。在一项针对中国IBS患者的随机对照试验中，与吡维那普比较，通泻药方能显著减轻IBS患者的症状，增加粪便的浓度，并减少粪便的次数，常规疗法不敏感的患者可将中药通泻方视为一种替代疗法[23]。

多组分的中药复方中可能存在某些成分与肠道菌群相互作用，生成具有活性的小分子代谢产物。这些成分相互间的作用也会对肠道菌群产生类似益生元的作用[24]。由黄连、吴茱萸等组成的无极丸在胃肠疾病治疗中历史悠久，被认为具有益生元的作用，特别是对于腹泻为主的IBS患者，可以减少腹胀改善排便频率等。其作用机制可能是通过缓解肠道菌群和稳定肠道黏膜屏障来逆转IBS微生物群中的生物失调[25]。

李东垣的名方补中益气汤具有补中、益气、健脾的疗效，是治疗脾胃病的经典方。加服补中益气汤能降低便秘型IBS患者的血清内P物质、血浆生长抑素水平及肠黏膜蛋白酶激活受体-2的表达，升高神经肽Y的水平，明显改善腹痛、腹胀等症状的评分[26]。通过与匹维溴铵片比较研究发现加味补中益气汤能明显降低远期复发率，安全且无明显不良反应，具有一定的临床应用优势[27]。

源自《医学正传》的六君子汤是经典的益气健脾方，后世在此方的基础上陆续出现的香砂六君子汤、柴芍六君子汤及这些经典方的加减方广泛应用于临床，取得了不错的临床疗效，尤其是IBS-D患者，能明显改善腹痛、腹泻等症状，复发率较低。其作用机制可能是通过调整体内胃肠激素，从而影响胃肠道动力及内脏敏感性[28-29]。

此外，参苓白术散[30]、柴胡桂枝干姜汤[31]、不换金正气散[32]等经典方也常用于治疗IBS患者，在改善患者症状、调整精神状态、降低疾病的复发率等方面都有不错的疗效。

2.2 现代经验方

在一项针对肠安Ⅰ号方的随机双盲临床试验中，肠安Ⅰ号方在缓解IBS症状、提高生活质量指标及焦虑、忧郁的量化评分上均有一定程度的改善，且无不良事件的发生[33]。肠安Ⅱ号方源自痛泻要方能降低炎症后IBS（PI-IBS）模型大鼠腹部退缩反射反应及粪便含水量，并缓解模型大鼠的抑郁行为和焦虑症状。用药后CD8+细胞数量及IL-41β水平的降低，CD4+/CD8+细胞比例及IL-4水平的升高提示通过免疫系统的调节能保护肠黏膜免受PI-IBS的损伤，改善肠屏障功能[34]。

肠安颗粒由黄芪、白术等中药组成，具有健脾止泻，疏肝止痛功效，是近年来常用于治疗肝脾不调型IBS-D的临床经验方。研究发现肠安颗粒能抑制新斯的明引起的肠推进亢进，拮抗阿托品引起的肠推进抑制，促进小肠对木糖的吸收，对氯化钡引起的平滑肌痉挛也有明显的对抗作用[35]。此外，肠安颗粒可以上调血清中5-羟色胺、NO水平，这可能与其改善胃肠运动及内脏敏感度，有效缓解患者的临床症状有关[36]。

枫蓼肠胃康由牛耳枫和辣蓼组成，具有清热除湿化滞的功效，可减轻多种病因引起的腹痛和腹泻症状，其主要成分包括槲皮素、金丝桃素等物质。在排除雌激素对运动调节潜在影响的情况下，Jia等[37]首次报道了枫蓼肠胃康能通过NO/cGMP/Ca2+和特定K+通道的调节抑制结肠运动，缓解IBS-D患者的症状，改善其生活质量。此外，安肠汤[38]、益气固肠方[39]等经验方在临床应用上也取得了比较好的疗效。

3 結语

综上所述，中医从整体观出发，根据传统经典方及现代经验方摸索出了一些治疗IBS的有效方法，是中西医结合治疗的手段，可缓解腹痛、腹泻等症状，具有较好的临床疗效，能缓解IBS发作，有效地改善IBS患者的生活质量。但由于中医个性化给药、辨证论治的特殊性，缺乏大样本的对照研究，作用机制不明确等因素影响了其发展，需对IBS的认识、诊断、评价标准及基础研究等进行深入的探索。

[参考文献]

[1]  彭珊，赵钢，李春艳.肠易激综合征的发病机制研究进展[J].中国医药导报，2016，13（6）：54-57.

[2]  Moayyedi P，Andrews CN，MacQueen G，et al. Canadian Association of Gastroenterology Clinical Practice Guideline for the Management of Irritable Bowel Syndrome（IBS）[J]. J Can Assoc Gastroenterol，2019，2（1）：6-29.

[3]  中华中医药学会脾胃病分会.肠易激综合征中医诊疗专家共识意见（2017）[J].中医杂志，2017，58（18）：1614-1620.

[4]  Lovell RM，Ford AC. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome：a meta-analysis [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10（7）：712-721，e4.

[5]  Xiao HT，Zhong L，Tsang SW，et al. Traditional Chinese medicine formulas for irritable bowel syndrome：from ancient wisdoms to scientific understandings [J]. Am J Chin Med，2015，43（1）：1-23.

[6]  Zhao J，Zhao L，Zhang S，et al. Modified Liu-Jun-Zi decoction alleviates visceral hypersensitivity in functional dyspepsia by regulating EC cell-5HT3r signaling in duodenum [J]. J Ethnopharmacol，2020，250：112468.

[7]  El-Salhy M，Hatlebakk JG，Hausken T. Possible role of peptide YY （PYY） in the pathophysiology of irritable bowel syndrome （IBS）[J]. Neuropeptides，2020，79：101973.

[8]  Zhang WX，Zhang Y，Qin G，et al. Altered profiles of fecal metabolites correlate with visceral hypersensitivity and may contribute to symptom severity of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome [J]. World J Gastroenterol，2019，25（43）：6416-6429.

[9]  Yu LM，Zhao KJ，Wang SS，et al. Corticotropin-releasing factor induces inflammatory cytokines via the NLRP6-inflammatory cytokine axis in a murine model of irritable bowel syndrome [J]. J Dig Dis，2019，20（3）：143-151.

[10]  Chen Y，Zhao Y，Luo DN，et al. Electroacupuncture Regulates Disorders of Gut-Brain Interaction by Decreasing Corticotropin-Releasing Factor in a Rat Model of IBS [J]. Gastroenterol Res Pract，2019，2019：1759842.

[11]  Zhao L，Yang W，Chen Y，et al. A Clostridia-rich microbiota enhances bile acid excretion in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome [J]. J Clin Invest，2020， 130（1）：438-450.

[12]  Zhu S，Liu S，Li H，et al. Identification of Gut Microbiota and Metabolites Signature in Patients With Irritable Bowel Syndrome [J]. Front Cell Infect Microbiol，2019， 9：346.

[13]  Berens S，Banzhaf P，Baumeister D，et al. Relationship between adverse childhood experiences and illness anxiety in irritable bowel syndrome-The impact of gender [J]. J Psychosom Res，2020，128：109846.

[14]  Takajo T，Tomita K，Tsuchihashi H，et al. Depression Promotes the Onset of Irritable Bowel Syndrome through Unique Dysbiosis in Rats [J]. Gut Liver，2019，13（3）：325-332.

[15]  Fadgyas Stanculete M，Capatina O，Pojoga C，et al. Anger Mediates the Relationship between Pain and Depression in Irritable Bowel Syndrome [J]. J Gastrointestin Liver Dis，2019，28（4）：415-419.

[16]  Bashashati M，Rezaei N，Shafieyoun A，et al. Cytokine imbalance in irritable bowel syndrome：a systematic review and meta-analysis [J]. Neurogastroenterol Motil，2014，26（7）：1036-1048.

[17]  Sun MH，Sun LQ，Guo GL. Tumour necrosis factor-αgene-308 G>A and-238 G>Apolymorphisms are associated with susceptibility to irritable bowel syndrome and drug efficacy in children [J]. J Clin Pharm Ther，2019，44（2）：180-187.

[18]  Zhu SW，Liu ZJ，Sun QH，et al. Effect of the interleukin 10 polymorphisms on interleukin 10 production and visceral hypersensitivity in Chinese patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome [J]. Chin Med J（Engl），2019，132（13）：1524-1532.

[19]  Li B，Rui J，Ding X，et al. Deciphering the multicomponent synergy mechanisms of SiNiSan prescription on irritable bowel syndrome using a bioinformatics/network topology based strategy [J]. Phytomedicine，2019，63：152982.

[20]  馮文林，伍海涛，罗超华.中医药对肠易激综合征中c-fos表达的影响[J].中华中医药学刊，2016，34（10）：2343-2345.

[21]  吴嫣然.痛泻要方对慢性应激导致的内脏高敏感和肠道动力异常的作用及机制研究[D].武汉：华中科技大学，2016.

[22]  Zhao XY，Wang JW，Yin Y，et al. Effect of Tong Xie Yao Fang on endogenous metabolites in urine of irritable bowel syndrome model rats [J]. World J Gastroenterol，2019，25（34）：5134-5151.

[23]  Fan H，Zheng L，Lai Y，et al. Tongxie Formula Reduces Symptoms of Irritable Bowel Syndrome [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2017，15（11）：1724-1732.

[24]  Chen Y，Xiao S，Gong Z，et al. Wuji Wan Formula Ameliorates Diarrhea and Disordered Colonic Motility in Post-inflammation Irritable Bowel Syndrome Rats by Modulating the Gut Microbiota [J]. Front Microbiol，2017， 8：2307.

[25]  Thumann TA，Pferschy-Wenzig EM，Moissl-Eichinger C，et al. The role of gut microbiota for the activity of medicinal plants traditionally used in the European Union for gastrointestinal disorders [J]. J Ethnopharmacol，2019， 245：112153.

[26]  石亮，杨健，徐丹.补中益气汤对便秘型肠易激综合征血液学及肠敏感度的影响[J].世界中医药，2018，13（9）：2196-2199.

[27]  谭婷.加味补中益气汤治疗腹泻型肠易激综合征（脾胃虚弱型）的临床观察[D].武汉：湖北中医药大学，2016.

[28]  Shih YS，Tsai CH，Li TC，et al. The effect of Xiang-Sha-Liu-Jun-Zi tang （XSLJZT） on irritable bowel syndrome：A randomized，double-blind，placebo-controlled trial [J]. J Ethnopharmacol，2019，238：111889.

[29]  林家華.柴芍六君子汤合痛泻要方治疗腹泻型肠易激综合征（肝郁脾虚证）的临床观察[D].广州：广州中医药大学，2018.

[30]  王红霞，朱永钦，傅凯.参苓白术散治疗肠易激综合征脾虚湿盛证的临床研究[J].黑龙江中医药，2018，47（2）：27-29.

[31]  王绪玲.柴胡桂枝干姜汤加减治疗腹泻型肠易激综合征的疗效观察[J].临床医药文献电子杂志，2018，5（87）：166.

[32]  李登帅.不换金正气散加减方治疗腹泻型肠易激综合征寒湿蕴脾证的疗效对比研究[D].南京：南京中医药大学，2017.

[33]  Tang XD，Lu B，Li ZH，et al. Therapeutic Effect of Chang′an Ⅰ Recipe（Ⅰ） on Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea：A Multicenter Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial [J]. Chin J Integr Med，2018，24（9）：645-652.

[34]  Wang FY，Su M，Zheng YQ，et al. Herbal prescription Chang′an Ⅱ repairs intestinal mucosal barrier in rats with post-inflammation irritable bowel syndrome [J]. Acta Pharmacol Sin，2015，36（6）：708-715.

[35]  袁秀荣，李国文，林江，等.肠安颗粒对肠功能影响的实验研究[J].上海中医药杂志，2006，40（11）：57-59.

[36]  袁秀荣，谢燕，李国文，等.肠安颗粒治疗肠易激综合征的药效学研究[J].中国新药与临床杂志，2008，27（3）：180-183.

[37]  Jia M，Lu X，Wang Z，et al. Effects of Fengliao-Changweikang in Diarrhea-predominant Irritable Bowel Syndrome Rats and Its Mechanism Involving Colonic Motility [J]. J Neurogastroenterol Motil，2018，24（3）：479-489.

[38]  赵海燕.安肠汤加减治疗腹泻型肠易激综合征（肝郁脾虚证）的临床疗效观察[D].南宁：广西中医药大学，2018.

[39]  刘满君，麻倩，康亚超.益气固肠方治疗腹泻型肠易激综合征的疗效观察及对结肠组织5-羟色胺和肥大细胞脱颗粒情况的影响[J].河北中医，2018，40（1）：23-27.

（收稿日期：2020-02-19）