脑出血患者穿刺引流术后尿激酶应用剂量和时间研究*

栾百婷，罗 涛，程洪瑜，刘育臣，曾 科，李玉骞△

1.空军军医大学基础医学院学员三大队十二队(西安 710032) ;2.空军军医大学唐都医院(西安 710038); 3.空军军医大学基础医学院学员五大队十九队(西安 710032)

脑出血是脑卒中的第二大类型，在我国发生率较高，可引起患者严重功能障碍甚至死亡，是神经外科中常见的危急重症[1]。当前治疗脑出血的常用方法主要分为内科保守治疗和外科手术治疗两大类[2]。对于颅内出血量较大、病情较重的患者，相比于内科保守治疗，外科手术可以快速清除血肿、降低颅内压，进一步减少继发性损伤，在降低致残致死率方面起到重要作用[3]。颅内微创穿刺血肿清除术作为外科手术治疗脑出血的主要方法之一，因其创伤小、感染率低、手术时间短、操作简单、疗效显著等特点在基层应用广泛[4]。尿激酶(Urokinase,UK)是一种由肾脏产生的纤溶酶激活剂，可以直接激活纤维蛋白溶酶原成为纤溶酶，后者可以降解蛋白凝块，从而使血凝块液化，便于通过留置的引流管排出颅腔[5-6]。颅内血肿可分为固态、半固态、液态三部分，颅内微创穿刺可引流出大部分液态血肿，UK灌注可加速液化固态、半固态血肿，故UK联合穿刺血肿清除术在促进固态、半固态血肿清除方面具有重要意义[7]。虽然UK灌注在加速患者血肿消除方面起到了不容忽视的作用，但在发展应用过程中也存在一些问题有待解决。最显著的问题之一便是UK的使用规范问题，灌注剂量和灌注时间均没有统一标准，虽然有研究报道中采用20 000U尿激酶溶于0.9%氯化钠溶液2～3 ml中，但在临床操作过程中发现其效果并不理想，需要灌注的次数较多，这就延长了血肿在颅内存在的时间，加重了出血后继发性脑损伤，同时灌注的次数增加也会大大增加颅内感染的风险[8]。为寻求更优治疗效果，针对尿激酶灌注时间和灌注剂量问题，本文进行了临床试验对比研究，现报告如下。

对象与方法

1 研究对象 选取2015年6月到2019年8月空军军医大学唐都医院神经外科收治的具有完整资料的自发性脑出血患者60例。随机分为试验组和对照组各30例。试验组30例，其中男性14例，女性16例，年龄45～69岁，平均年龄(56.0±8.7)岁，平均出血量(43.2±9.0)ml；颅内血肿穿刺外引流术后，每次灌注UK溶液浓度50 000 U、夹管时间4 h。对照组30例，其中男性17例，女性13例，年龄47～67岁，平均年龄(57.3±8.0)岁，平均出血量(40.5±9.2)ml；颅内血肿穿刺外引流术后，每次灌注UK溶液浓度20 000 U、灌注时间2 h。两组在性别、年龄、收缩压、术前颅内出血量、术前格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale,GCS)等方面比较无统计学差异(P>0.05)。病例入选标准：符合自发性脑出血的诊断标准，影像学检查结果显示为幕上出血；出血量30～60 ml；GCS评分：4～14分未出现脑疝迹象，生命体征较平稳者；年龄18～75周岁之间；出血后72 h内实施手术治疗；有完整的出院后3个月以内的随访资料。排除标准：由颅内肿瘤、外伤、梗塞、血管畸形或其他颅内病变引起的脑出血；患者合并凝血障碍或服用抗凝血药物;合并其他全身性疾病或严重肝肾功能不全者;影像学检查及临床查体提示患者有脑疝或脑死亡征象；临床资料不完整或者丢失者;合并尿激酶过敏者;有患者家属拒绝行手术治疗者。

2 手术方法 入院后，对入选患者行头颅CT检查，根据CT结果以血肿最大层面的中心为穿刺靶点，根据穿刺靶点确定穿刺点和穿刺深度。全麻后，按照术前方案，经皮颅骨钻孔穿刺，使用一次性颅脑外引流器引流，穿刺成功后将液态血肿均匀抽出(根据血肿机化程度，首次抽血量约为血肿量的1/3～1/2)，再用冰生理盐水缓慢冲洗血肿腔至抽出的血液盐水颜色变淡，缝合头皮切口并固定引流器。

3 术后处理 术后定时进行CT复查，密切关注颅内血肿变化、颅内再出血情况，监测患者脑水肿情况和各项生命体征，积极预防并发症，严格控制颅内压。术后第2天，常规行头颅CT检查，观察颅内血肿清除情况。若手术顺利，未发生再出血，即用UK溶液进行灌注：试验组患者，将50 000 U的UK加4 ml生理盐水灌注入患者血肿腔内，闭管4 h后松开引流；对照组患者，将20 000 U的UK加2 ml生理盐水灌注到患者血肿腔内，闭管2 h后松开引流。每日对患者进行UK灌注，定期进行CT复查掌握血肿消融动态和引流管位置，引流过程中，注意记录每日引流量，观察引流液的颜色及粘稠程度；并根据引流的量以及血肿的残留情况，调整引流管高度，待血肿基本消失后停止注药并闭管观察。为避免引流管留存时间过长增加颅内感染的风险，引流管一般放置3 d，最多不超过5 d。

4 观察指标 ①血肿清除时间：从术后第1天到在院内最后一次复查头颅CT提示血肿基本清除干净的时间；②灌注后第1、3天的血肿清除率：灌注UK后第1、3天复查头颅CT显示的血肿体积/术后当天未灌注UK前的血肿体积。③UK灌注过程的总灌注次数。④术后4周并发症发生率：包括术后颅内感染率、术后再出血率、应激性溃疡发生率等。⑤术后7 d GCS评分、术后6个月格拉斯哥预后评分(Glasgow Outcome Scale，GOS)，并评估病残程度。⑥患者术后病死率；⑦术后6个月患者日常生活能力评定(Activity of Daily Living，ADL)：评分100为Ⅰ级即生活自理，60分以上为Ⅱ级即生活基本自理，60～40分为Ⅲ级即生活需要协助，40～20分为Ⅳ级即生活需要很大协助，20分以下为Ⅴ级即生活完全依赖。

结 果

1 两组一般资料比较 见表1。60例自发生性脑出血患者纳入到此次回顾性研究中，两组患者在性别、年龄、体重、收缩压、GCS评分等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者一般资料对比

2 两组UK灌注相关指标及相关并发症比较 见表2。试验组UK灌注后第1天血肿清除率明显高于对照组[(56.8±17.1)与(41.9±11.6)，P<0.05]；UK灌注后第3天，试验组清除率亦明显高于对照组[(88.3±8.0)与(70.5±10.7)，P<0.01]。试验组的UK灌注次数要明显少于对照组[(2.4±0.8)与(4.7±0.9)，P<0.01]；而血肿清除时间方面，试验组要明显低于对照组[(3.8±0.8)与(6.4±1.3)，P<0.01]。而在术后7 d GCS评分、应激性溃疡方面，两组患者比较无统计学差异(均P>0.05)。试验组和对照组各有1例患者发生再出血，两组比较无统计学差异(P>0.05)，说明灌注浓度50 000 U的UK是安全的。颅内感染两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 两组临床预后比较 见表3。在长期预后方面，试验组和对照组分别有2例和3例患者死亡，病死率分别为6.7%和10.0%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；而在术后6个月GOS评分方面，试验组和对照组比较亦没有统计学差异(P>0.05)。术后ADL评分方面，对比了每一级的病例数，试验组ADL I-II级占比明显多于对照组，其余无统计学差异。提示：试验组患者中度、重度致残率较对照组较低，但两组总体长期预后比较无统计学差异。

表2 两组脑出血患者疗效比较

表3 两组临床预后比较

讨 论

脑出血是神经外科中常见的危急重症，约占脑卒中的18.8%～47.6%，是现今中老年病死、病残的主要原因之一[9]。脑出血导致的占位效应和压迫周围脑组织能造成脑脊液循环障碍、脑部血液循环障碍、血-脑屏障受损等。与此同时，血肿分解产物增多，人血红素氧合酶(HO-1)和水通道蛋白(AQP-4)表达增加，颅内水肿加重，颅内压升高，进而产生级联反应，加重继发性脑损伤，造成不良预后[10]。

穿刺引流血肿清除术较内科保守治疗能更快速地清除血肿，减少血肿对周围脑组织的机械性压迫，同时减轻血肿分解物对脑组织的毒性作用，可有效减轻继发性损伤。与此同时，较之于开颅血肿清除术以及神经内镜辅助下血肿清除术这两种临床中常用的术式，穿刺引流血肿清除术手术创伤更小，操作更简单方便，对技术要求相对不高，更利于在基层医院以及血肿量相对较小的患者中开展。然而，穿刺引流血肿清除术也有本身的局限性，其中之一就是无法将血肿快速引流出颅内，一部分血肿会较长时间地停留在颅内，其产生的占位为效应以及毒性作用可加重脑水肿等继发性脑损伤，甚至引起神经功能缺失，影响手术效果和患者预后[11-12]。固态血肿作为产生占位效应的主要部分之一，在血肿清除过程中不容忽视。由于穿刺引流的限制，固态血肿不能通过引流管自发流出，若强制清除则有很可能造成再出血或脑实质损伤，而若使人体自身分解吸收固态血肿则会由于所需时间过长而明显提高并发症发生率，因此血肿液化是快速、高效清除血肿的必要操作，微创手术联合血肿液化成为脑出血治疗的趋势[12]。尿激酶是一种纤溶酶直接激活剂，能催化纤溶酶原直接成为纤溶酶，对新形成的血栓起效快、效果好，被广泛运用于穿刺血肿清除术后的血肿液化[13-15]。尿激酶灌注效果与尿激酶浓度和接触时间有密切联系，然而目前并无尿激酶用法用量使用规范，尿激酶的用药浓度和接触时间有待进一步研究。

在本研究中，入选患者被分为试验组和对照组，穿刺引流血肿清除术后的尿激酶灌注阶段，试验组采用50 000 U尿激酶灌注4 h，对照组采用20 000 U尿激酶灌注2 h。对照两组结果数据可知：试验组UK灌注后第1、3天的血肿清除率均明显高于对照组，且血肿清除时间更短、UK灌注次数更少，两组比较差异均具有统计学意义，说明对于行穿刺引流术后的脑出血患者，使用灌注浓度50 000 U的UK是有效的。另一方面，由于UK灌注次数更少，所引起的颅内感染的风险也就会越低，因此我们看到，试验组患者的颅内感染率要低于对照组。尽管结果提示差异并不统计学意义，但是我们认为，如果增大样本量，结果或许会有统计学意义，这方面的结果需要更多的病例去验证，这也是我们今后收集病例资料时一个重点观察的方面。而在安全性方面，我们主要看两组患者的再出血率，试验组和对照组各有1例患者发生再出血，两组并无统计学差异，说明灌注浓度50 000U的UK是安全的。而在术后7 d GCS评分、应激性溃疡以及病死率、术后6个月ADL和GOS评分方面，两组比较亦无统计学差异，说明使用注浓度50 000U的UK并不能改善患者的最终预后，但试验组患者中度、重度致残率较对照组较低。

综上所述，尿激酶的浓度和灌注时间影响血肿清除的效果，试验组所用的50 000U尿激酶灌注4 h方案是安全和有效的，既提高的血肿清除效率，减少UK灌注次数，降低了颅内感染的发生率，又不增加患者的再出血风险，但并不能改善患者预后。综合多种因素，50 000 U尿激酶灌注4 h更适合在脑出血患者穿刺引流后应用。此外，本研究具有一定局限性，由于样本量相对较少，其他不确定因素对结果影响较大，因此研究结果尚需大规模多中心的临床中心根据更多临床病例进行验证，从而为临床工作提供参考依据。