胰岛素联合达格列净治疗2型糖尿病临床疗效分析

李庞敏，毛培军，黄 倩，王亚妮，刘立栋，刘春芳，徐腊梅

空军第九八六医院内分泌科(西安 710054)

近年来我国2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)发病率不断升高。它是一种进展性的慢性疾病，患者的胰岛β细胞随病程的延长不断衰竭，后期有一些患者需要使用胰岛素治疗。其中亦有一部分以胰岛素抵抗为主，患者多肥胖，因胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，使得这部分人群在降糖治疗中大剂量胰岛素控糖效果仍不佳。而大剂量的胰岛素治疗常增加体质量和低血糖风险，肥胖导致恶性循环，从而促使并发症的发生和发展。达格列净为新型降糖药物，作用不依赖胰岛素，可选择性地抑制肾脏近端小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)重吸收葡萄糖，促进尿糖排泄，达到降低血糖的目的，且低血糖的发生风险较小。有研究显示此类药物还具有减轻体重，降低收缩压、血脂及血清尿酸水平的作用，同时还可保护肾脏和心血管[1-4]。国外临床荟萃分析将达格列净治疗组与常规治疗组对比后发现，相比常规治疗组，达格列净治疗组全因病死率、脑卒中、心血管事件分别降低5.0%、9.1%和13.8%，终末期肾病与糖尿病视网膜病变分别减少9.8%、18.7%，分析原因，主要与其减重、降糖、改善血脂、降尿酸等作用有关[5]。本研究旨在分析大剂量胰岛素治疗后血糖控制不佳的超重和肥胖的2型糖尿病患者加用达格列净治疗的临床效果及对代谢指标的影响。

对象与方法

1 研究对象 收集2018年1月至2019年1月于空军第九八六医院内分泌科明确诊断为2型糖尿病且使用胰岛素强化方案治疗的患者20例，其中男性16例，女性4例，年龄39～76岁。基础胰岛素均为甘精胰岛素，餐时胰岛素为门冬胰岛素，使用剂量大于60 U/d，超重和(或)肥胖[体质量指数(Body mass index，BMI)≥25.0 kg/m2]，诊断均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。排除标准：①1型糖尿病及其他特殊类型糖尿病者；②酮症酸中毒者；③合并感染者；④肝肾功能不全[肾小球滤过率(GFR)<60%]者；⑤恶性肿瘤及糖尿病严重急慢性并发症者。

2 研究方法 20例患者均予口服达格列净片10 mg，1次/d，并个体化给予逐渐减少胰岛素剂量治疗20周，分别于治疗前及治疗后测量体质量、BMI、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿微量白蛋白、空腹血糖(FBG)以及餐后2 h血糖(2hPG)等指标，观察患者治疗前后上述指标水平的变化情况以及不良反应发生情况。

结 果

1 患者治疗前后一般资料比较 见表1。加入达格列净治疗20周后，患者体重、BMI以及胰岛素使用剂量均明显下降，与基线值比较均有统计学差异(P<0.05)。其中，体质量平均下降3.24 kg，胰岛素使用剂量平均减少44.6 U/d。

表1 患者治疗前后一般资料比较

2 患者治疗前后生化指标比较 见表2。20例超重或肥胖的T2DM患者在使用达格列净治疗20周后，尿微量白蛋白、TC、TG、LDL、FBG、2hPG、HbA1c较基线值均有明显下降(P<0.05)。

表2 患者治疗前后生化指标比较

3 患者不良反应发生情况 20例联合使用达格列净治疗的T2DM患者未出现泌尿系感染，3例患者使用初期有明显口干、多尿症状，未停药1周后口干、多尿症状逐渐消失。在结合血糖水平及时调整胰岛素剂量情况下，未出现低血糖事件。

讨 论

肾脏对机体血糖的管理主要通过葡萄糖生成、利用和滤过以及重吸收三种机制完成。SGLT(钠-葡萄糖共转运蛋白)能介导钠和葡萄糖的共同重吸收，其中SGLT2是肾脏最主要的葡萄糖转运体，负责90%肾脏葡萄糖的重吸收。达格列净属于SGLT2抑制剂，是一种新型的降糖药物，在减少葡萄糖重吸收的同时，钠的重吸收也会减少，这可部分解释SGLT2抑制剂降压及降低心血管事件的作用。达格列净的降糖作用不依赖于胰岛素，主要抑制葡萄糖在肾脏的重吸收，不促进胰岛素分泌，低血糖发生风险较小[6]。

目前的糖尿病综合管理目标除血糖达标外，还应积极预防及延缓并发症的发生和发展，使患者在药物治疗中多重获益[7-11]。β细胞功能缺陷是2型糖尿病的主要病因，随病程延长，β细胞功能逐渐恶化，依赖胰岛素分泌的传统降糖药物此时很难有效地控制患者的高糖水平，其中超重或肥胖的T2DM患者的血糖管理更加困难。胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷使得部分患者不断增加胰岛素剂量也不能更好地使血糖达标，反而使体质量进一步增加，低血糖发生率升高，增加了心血管疾病风险。而此时选择非胰岛素依赖的新型降糖药物SGLT2抑制剂可使此类患者多重获益。SGLT2抑制剂除有效控制血糖外，还可使糖尿病患者多重获益，如减重，改善血脂、胰岛素抵抗，心血管、肾脏保护作用等。其可改善患者体内的能量平衡，从而改善胰岛素抵抗[12-14]。本研究结果显示，在20例平均每日胰岛素使用剂量大于60 U的患者中，加入达格列净10 mg治疗20周后，全天胰岛素使用剂量显著减少。糖化血红蛋白较基线值明显下降，在血糖水平明显改善的同时胰岛素全天使用量较加入达格列净治疗前明显减少，平均减少44.6 U/d。持续高血糖水平可促使胰岛β细胞分泌胰岛素，增加β细胞负荷，最终导致β细胞的衰亡，即“高糖毒性”，临床治疗中若选择胰岛素促分泌类药物，可能会加重病情的发展。SGLT2抑制剂可通过非胰岛素依赖的机制改善血糖水平，缓解高糖毒性。本研究结果示， 20例T2DM患者在加用达格列净治疗后，在全天使用胰岛素剂量大幅减少的同时血糖得到明显改善，HbA1c水平与治疗前基线水平相比明显降低，与Scorsone等[15]的研究结果相一致。机体持续高血糖及高血脂状态会加重胰岛β细胞凋亡，糖尿病早期的积极治疗与预防可阻止及逆转部分β细胞的损伤，因此需及早对处于病程早期的患者进行有效的血糖及血脂的综合管理[16]。达格列净作为SGLT2抑制剂，可在一定程度上缓解β细胞的功能衰竭，改善胰岛素抵抗，促进胰岛β细胞功能的恢复，有利于糖脂代谢的调节和改善[17]。

在T2DM患者中，超重、肥胖患者比较多见，而且肥胖还会加重甚至导致一系列并发症的发生与发展，一些降糖药物也会增加引起T2DM患者的体质量，不利于血糖控制[18]。本研究结果显示，给予20例胰岛素使用量大于60 U/d的T2DM患者加用达格列净后，多项指标(TC、TG、LDL、血糖、HbA1c、BMI、尿微量白蛋白)与治疗前基线水平相比均明显下降，与国内多项研究[19-20]结果一致。本研究中20例超重或肥胖的T2DM患者在使用达格列净治疗20周后，体质量平均下降了3.24 kg。达格列净在选择性抑制SGLT2对葡萄糖的转运作用后，可减少肾小管对葡萄糖的重吸收，在降糖的同时促使体质量减轻，对肥胖患者具有一定的减重作用[21]。达格列净降低体质量的机制可能主要与内脏脂肪及机体脂肪含量减少有关，而不仅是由利尿脱水所致[22]。有研究[23]表明，达格列净可以降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白，与本研究结果一致。

有研究[24]表明T2DM患者中肾脏SGLT2存在高表达，使肾脏对葡萄糖重吸收增加，肾脏的高滤过抑制SGLT2后，葡萄糖重吸收减少，改善肾脏高滤过尿蛋白的排泄随之减少。还有研究[25-26]表明，SGLT2抑制剂使远端肾小管的钠转运增加，从而打破了球管反馈平衡，使肾小球球内压下降，蛋白滤过减少。

综上所述，在使用药物联合治疗时，除考虑疗效外，还应注重药物安全性。本研究分析的20例患者在加用达格列净后，在结合血糖水平及时调整胰岛素剂量情况下，未出现低血糖事件。无患者发生泌尿系感染。SGLT2抑制剂可保护肾脏、控制血糖、降低血压、改善蛋白尿、减重，改善糖尿病肾病的预后，还可以改善肾小球高滤过，减轻肾小管糖毒性，起到保护肾脏的作用。肥胖及严重胰岛素抵抗的2型糖尿病患者在无药物使用禁忌的情况下，可考虑加用达格列净，效果优于单纯大剂量胰岛素治疗。