广昆布滴眼液治疗玻璃体变性混浊之飞蚊症的临床观察

魏甜， 庞龙

（广州中医药大学，广东广州 510405）

飞蚊症（muscae volitantes）是指患者自觉眼前点状、片状、丝线状物漂浮，状如蚊蝇，在光线明亮或白色背景的衬托下更加明显。飞蚊症常见原因为玻璃体混浊，包括玻璃体动脉残留、玻璃体液化、玻璃体后脱离，以及眼内炎、玻璃体积血等导致的玻璃体混浊[1]。飞蚊症在中医学中属“云雾移睛”[2]范畴，在中医古籍中，可以看到不少如 “黑花飞蝇”“蝇影飞越” 等相类似的描述。历代医家认为，本病多与痰湿内蕴、气滞血瘀有关，最终导致神膏混浊[3]。现今治疗玻璃体变性混浊之飞蚊症尚未有统一药物，比较公认治疗效果尚可的药物多为碘制剂如氨碘肽、沃丽汀等，许多学者认为碘制剂有促进视网膜及玻璃体代谢、改善眼部血液循环等作用[4]。而中医则认为治疗飞蚊症，软坚散结为关键。广昆布滴眼液为广东省中医院自主研发的中成药制剂，在临床上常常用于治疗早期老年性白内障，临床疗效明显。广昆布气腥，味咸，归肝、胃、肾经，有软坚散结、消痰利水之功效，用其治疗玻璃体混浊可谓抓住了疾病的病机关键。本研究采用随机对照试验方法，观察广昆布滴眼液治疗玻璃体变性混浊之飞蚊症的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2018 年12 月1 日至2019年12月31日在广东省中医院眼科门诊和病房就诊的，符合玻璃体变性混浊之飞蚊症诊断标准的患者，共68 例。使用前瞻性随机平行对照试验的临床研究方法，采用随机数表将患者随机分为观察组和对照组，每组各34 例。本研究通过了广东省中医院伦理委员会的审核批准，并且所有患者及家属均签署了知情同意书。

1.2诊断标准参考《眼科学》[5]和《中医眼科学》[6]中关于飞蚊症相关描述，拟定飞蚊症的诊断标准如下：①临床表现：患者视力出现不同程度下降，自觉眼前有黑影漂浮，形状不一，似灰尘或点状等，眼球转动时无规律运动；②眼底彻照法检查可见有黑色或透明点状物体漂浮；③裂隙灯显微镜检查玻璃体纤维支架间可出现灰褐色点状混浊或条索状黑影等；④眼部B超检查可见玻璃体散在中、高反射病灶。

1.3纳入标准①符合上述玻璃体变性混浊之飞蚊症的诊断标准；②年龄在20～70岁之间； ③无药物过敏情况；④治疗期间未参加其他临床试验； ⑤自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4排除标准①患有玻璃体增殖、眼内出血性病变、葡萄膜炎、青光眼、眼外伤、眼底病变等眼部疾病的患者；②合并有严重的心脑血管、肝脏和造血系统疾病的患者；③精神病患者、妊娠或哺乳期妇女；④既往有白内障等眼科手术史的患者。

1.5治疗方法

1.5.1 观察组 给予广昆布滴眼液滴眼治疗。用法：广昆布滴眼液（广东省中医院自主研发的中成药制剂，有软坚散结、消痰利水之功效），滴眼，每日3次，每次2滴。疗程为3个月。

1.5.2 对照组 给予沃丽汀口服治疗。用法：沃丽汀（卵磷脂络合碘，日本第一药品株式会社生产，批准文号：注册证号H20110014），口服，每日3次，每次2片。疗程为3个月。

1.6观察指标观察2 组患者治疗前和治疗1 个月、3 个月后的临床症状积分、裂隙灯检查积分、眼部B超检查积分的变化情况，并以三者的综合症状体征积分变化情况来判定2组患者治疗后的临床疗效。同时，观察2组患者是否出现眼红眼痛、视网膜脱离、玻璃体出血等眼部不良反应，以及心脑血管疾病、肝肾功能损伤等全身严重不良反应。

1.7疗效评价标准显效：治疗3 个月后，患者的综合症状体征积分较治疗前下降≥50%；有效：治疗3个月后，患者的综合症状体征积分较治疗前下降＜50%；稳定：治疗3个月后，患者的综合症状体征积分较治疗前基本不变；加重：患者的综合症状体征积分较治疗前增加。总有效率=（显效例数＋有效例数）/总病例数× 100%。

1.8统计方法采用Stata 15.0软件对数据进行统计分析。计量资料用均数± 标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较观察组34 例患者中，男19 例，女15 例；平均年龄（59.64 ± 10.13）岁。对照组34例患者中，男17例，女17例；平均年龄（56.41 ± 10.03）岁。2 组患者的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后临床症状积分比较表1结果显示：治疗前，2 组患者的临床症状积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1个月和3个月后，2组患者的临床症状积分均较治疗前明显降低（P＜0.05或P＜0.01），且观察组在治疗3个月后的临床症状积分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组玻璃体变性混浊之飞蚊症患者治疗前后临床症状积分比较Table 1 Comparison of the scores of clinical symptoms in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

表1 2组玻璃体变性混浊之飞蚊症患者治疗前后临床症状积分比较Table 1 Comparison of the scores of clinical symptoms in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，与对照组同期比较

组别观察组对照组t值P值N/例34 34治疗前7.64 ± 0.46 8.01 ± 0.50 0.652 0.518治疗1个月后5.17 ± 0.49②6.24 ± 0.49①1.519 0.134治疗3个月后3.44 ± 0.47②③5.06 ± 0.43②2.537 0.014

2.3 2组患者治疗前后裂隙灯检查积分比较表2结果显示：治疗前，2组患者的裂隙灯检查积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1 个月和3 个月后，2 组患者的裂隙灯检查积分均较治疗前明显降低（P＜0.05 或P＜0.01），且观察组在治疗3 个月后的裂隙灯检查积分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组玻璃体变性混浊之飞蚊症患者治疗前后裂隙灯检查积分比较Table 2 Comparison of the scores of slip lamp examination in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

表2 2组玻璃体变性混浊之飞蚊症患者治疗前后裂隙灯检查积分比较Table 2 Comparison of the scores of slip lamp examination in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较；③P＜0.05，与对照组同期比较

组别观察组对照组t值P值N/例34 34治疗前4.79 ± 0.32 4.62 ± 0.32 0.393 0.695治疗1个月后3.23 ± 0.31②3.56 ± 0.34①0.699 0.487治疗3个月后1.94 ± 0.26②③2.91 ± 0.35②2.240 0.0285

2.4 2组患者治疗前后眼部B超检查积分比较表3结果显示：治疗前，2组患者的眼部B超检查积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1 个月和3 个月后，2 组患者的眼部B 超检查积分均较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组在治疗3 个月后的眼部B超检查积分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组玻璃体变性混浊之飞蚊症患者治疗前后眼部B超检查积分比较Table 3 Comparison of the scores of ocular B-ultrasonography in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

表3 2组玻璃体变性混浊之飞蚊症患者治疗前后眼部B超检查积分比较Table 3 Comparison of the scores of ocular B-ultrasonography in the two groups before and after treatment （ ± s，s/分）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组同期比较

组别观察组对照组t值P值N/例34 34治疗前38.64 ± 2.97 39.35 ± 2.98 0.168 0.857治疗1个月后33.11 ± 2.88①34.35 ± 2.86①0.304 0.762治疗3个月后22.97 ± 0.26①②32.12 ± 2.89①0.249 0.027

2.5 2组患者临床疗效比较表4结果显示：治疗3个月后，观察组的总有效率为82.4%（28/34），对照组为61.8%（21/34）；组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.6安全性评价在观察随访过程中，2 组患者均未出现眼红眼痛、视网膜脱离、玻璃体出血等眼部不良反应，也未出现心脑血管疾病、肝肾功能损伤等全身严重不良反应。

表4 2组玻璃体变性混浊之飞蚊症患者临床疗效比较Table 4 Comparison of the clinical efficacy in the two groups [n/例（p/%）]

3 讨论

玻璃体位于晶状体后、视网膜前，占眼球总容积的4/5，以凝胶状物质充满晶状体后面的眼球空腔。玻璃体中99% 为水，除此之外，还有三维胶原纤维、透明质酸和少量可溶性蛋白等[7]。由于构成玻璃体的胶原纤维是三维网状的支架结构[8]，故正常玻璃体是无色透明的凝胶状物质。而不同区域的胶原纤维密度不同，通常是中央区的胶原纤维密度最低，皮质区次之，基底部最密集[9]。玻璃体对晶状体、视网膜起着支撑、减震的作用，并且能够阻止其他的大分子物质和细胞进入，从而维持玻璃体的透明性，稳定其屈光力。由于年龄、近视等因素，玻璃体出现一系列变性而导致飞蚊症的发生，如玻璃体液化、玻璃体后脱离（posterior vitreous detachment，PVD）等。据相关研究报道指出，人在4岁时便开始出现玻璃体液化的迹象，到40 岁时进一步增加，50 岁时有58%会发生玻璃体液化，65 岁以上的发生率则高达65%～75%[10]。而PVD通常继发于玻璃体液化，与年龄相关，并受高度近视和外伤史等因素影响[11]，PVD也会出现在年轻人群中。高桥正孝[12]研究发现，PVD发生率在40～49 岁组为8%，在50～59 岁组为22%，在60～69 岁组为43%，在70～79 岁组为71%，在80 岁以上组为85%（性别间无差别）。由此可见，患有玻璃体变性混浊之飞蚊症患者群体庞大。

目前，现代医学治疗玻璃体变性混浊之飞蚊症主要通过药物治疗和手术治疗，药物治疗常常使用含碘制剂、尿激酶、透明质酸钠等，通过增快玻璃体代谢，促进玻璃体内混浊病灶的吸收而发挥治疗作用。其中目前公认疗效较明显的是含碘制剂，不少研究报道提出卵磷脂络合碘、氨碘肽等碘制剂能够通过加快视网膜细胞新陈代谢、改善眼部血液循环、提高组织修复力等机制促进玻璃体内混浊病灶的吸收，进而缓解临床症状[13]。但是临床上使用碘制剂治疗飞蚊症仍需注意掌握适应症，同时患有甲状腺疾患的患者在使用碘制剂时，需要密切监测患者甲状腺功能，定期复查甲状腺彩超等。这不仅会增加患者的经济负担，同时患者在心理上也会产生一定的抵触情绪，从而在一定程度上影响其治疗效果。而手术治疗最常选择玻璃体激光消融术治疗，其手术原理是通过激光能量将玻璃体混浊灶粉碎[14]，但是激光消融术目前仍不是治疗玻璃体变性混浊之飞蚊症的首选治疗方法，是一个选择性的治疗方法。激光消融术需要掌握严格的适应症，如玻璃体混浊的程度，混浊灶的大小、形态，与晶状体、视网膜的距离等[15]，而且激光消融术后常常需要配合口服药物来促进病灶的吸收，最重要的是激光消融术是现代显微眼科手术，对术者的手术技巧、经验和患者的配合度等均有相当高的要求，一些老年患者由于恐惧心理常常不能配合术者要求，因而容易出现角膜误伤、晶状体损伤，甚至视网膜损伤等一些严重的并发症。有不少文献[16-18]报道，激光消融术后可出现脉络膜或者视网膜出血、视网膜色素上皮损伤等并发症；同时也有报道[19]称，术后可导致高眼压的发生，但其发生机制尚未明确。对于严重的玻璃体变性混浊之飞蚊症的患者，目前一些学者主张通过玻璃体切除术来治疗，但是玻璃体切除术属于眼内侵袭性操作，出现眼内炎、医源性视网膜裂孔、晶状体损伤的风险大大增加，而且玻璃体切除术的手术费用昂贵，术后患者需要较长的护理和恢复时间，对于玻璃体变性混浊之飞蚊症患者来说不仅增加了经济负担，而且在术后的很长一段时间内生活质量大大降低。

本课题组所使用的广昆布滴眼液，为广昆布提取物制成。广昆布是《中华人民共和国药典》[20]收录的草药，俗称 “海带”，功能软坚散结、利水消痰等。早于汉末，昆布就因其药用与食用价值，记载于《名医别录》 中，古人用昆布来治疗瘿瘤、瘰疬、睾丸肿痛、痰饮水肿等，疗效显著。现代药理学研究[21]发现，昆布具有丰富的药用价值，如调节血脂、血糖、血压，抗肿瘤、抗氧化、抗纤维化等作用。相关研究[22-23]表明，昆布中的褐藻多糖硫酸酯有良好的抗氧化作用，即使在体外也能发挥作用，其作用机制与体外清除超氧阴离子自由基及羟基自由基有关。广昆布价格低廉，现在人工养殖技术成熟，故用广昆布来治疗飞蚊症，相较激光或玻璃体切除术治疗飞蚊症，能够减轻患者的医疗负担；而且其发挥疗效的成分为广昆布提取物，为中药的有效成分而不是中药生药或饮片，对中药临床治疗的精准化使用有着重要的意义。我国海洋国土面积大，而且海岸线绵长[24]，因此，海洋生物资源无论是种类还是总量都十分充沛。我国对海洋药物的开发利用较早，目前已经有十几种海洋药物获得国家批准上市，例如多烯康、角鲨烯、河豚毒素、藻酸双酯钠、甘糖酯、盐酸甘露醇等，而且后续的研究成果转化和产品上市也逐年增多[25-26]。近年来，随着相关海洋新技术研究的突破，海洋生物医药产业发展有了新的驱动力，产业的未来发展潜力十分可观[27]。因此，我们认为充分挖掘广昆布的眼科药用价值，对开发其他海洋生物有着积极的推动作用。

疗效评价指标的选择一直是本病研究的难点，故本研究依据李凤鸣教授的玻璃体混浊的分级标准[28]，分别从患者、医生和眼部B型超声三个方面出发，创新性地制定了患者症状评估量表、裂隙灯检查评估量表和眼部B超检查评估量表，力求从患者的主观和客观结合评估临床疗效，而且其以量表积分的形式表现，治疗前后对比更加直观明了，对患者来说，简洁易懂，而对临床医生来说，易于操作执行。

本研究结果显示，治疗3个月后，采用广昆布滴眼液治疗的观察组的总有效率为82.4%，明显优于采用沃丽汀治疗的对照组（总有效率为61.8%），差异有统计学意义（P＜0.01）。 同时，2 组患者治疗后的临床症状积分、裂隙灯检查积分、眼部B超检查积分均较治疗前明显降低（P＜0.05 或P＜0.01），且观察组在治疗3 个月后的临床症状积分、裂隙灯检查积分、眼部B超检查积分等均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明广昆布滴眼液治疗玻璃体变性混浊之飞蚊症具有良好的临床疗效，能够减轻飞蚊症患者的临床不适，并且在整个治疗过程中患者均未出现眼部或者全身的不良反应事件，具有较高的安全性，值得临床推广应用。但是，由于本研究所制定的量表可能存在一些不足，以及纳入的病例数较少，年龄段较集中，观察时间较短等，因此，其确切的结论有待今后进一步深入研究。