高同型半胱氨酸对合并非瓣膜性心房颤动的急性脑梗死患者近期预后的影响

陈黔妹，刘芳，盛灿，吴大鹏，刘佳琪

脑血管病为人类致死和致残的主要疾病，我国目前脑血管病发病率及死亡率仍呈上升趋势[1]。心源性脑栓塞特别是心房颤动合并卒中为缺血性卒中的主要类型之一[2]。与其他类型卒中相比，心源性脑栓塞病情更重，预后更差[3]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高与多种血管危险因素相关，不仅是导致心脑血管事件的独立危险因素[4-5]，也可影响卒中患者的长期预后[6]。心房颤动是心源性卒中的主要原因，有研究显示，Hcy升高使心房颤动合并卒中风险升高[7]，但Hcy是否会影响心房颤动合并卒中患者的预后，尚不得而知。本文旨在探讨Hcy与心房颤动合并急性脑梗死患者近期预后的关系，为脑梗死的防治和预后评估提供帮助。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续纳入2016年1月1日-2017年12月31日在清华大学第一附属医院神经内科住院治疗的合并非瓣膜性心房颤动的急性脑梗死患者。

纳入标准：①年龄≥18周岁；②急性脑梗死的诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》相关诊断标准[8]，并经头颅CT或MRI证实；③非瓣膜性心房颤动的诊断标准：无器质性心脏瓣膜病变，体表心电图检查表现为无明显P波，代之以f波，频率350～600次／分，RR间期绝对不规则，QRS波形态正常，心脏听诊第一心音强弱不等、心律绝对不齐、脉率小于心率，对于高度怀疑心源性卒中而常规心电图未发现心房颤动的患者进行72 h动态心电监护；④所有患者均在发病48 h内住院，未进行静脉溶栓、动脉溶栓或取栓治疗；⑤入院48 h内检测Hcy水平。

排除标准：①合并其他颅内重大疾患，如肿瘤、痴呆、严重抑郁、缺血缺氧性脑病或神经变性病；②患有其他影响言语功能或肢体运动功能疾患；③风湿性心脏病或瓣膜性心房颤动病史；④怀疑半胱氨酸尿症者（血Hcy水平＞100 μmol/L）；⑤伴随甲状腺疾患者；⑥服用免疫抑制剂、抗肿瘤药物或抗惊厥等药物，可能影响Hcy水平者；⑦严重肾功能损害者（入院时肾小球滤过率＜30 mL/min）；⑧资料不全无法进行统计分析者。本研究方案经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 收集并记录入组患者的一般临床资料：①患者的年龄，性别，吸烟（定义为每日吸烟10支以上，连续或累计超过1年）及饮酒（定义为每次饮酒折合为酒精60 g以上，每周至少2次）史，高血压、高脂血症、冠心病、糖尿病、周围血管病、卒中病史，心功能不全（指患者既往有明确病史或此次住院经心内科会诊明确诊断心功能不全者）等；②入院时NIHSS评分；③相关生化指标，如Hcy、血糖、血脂等。所有实验室指标均为患者入院当天或第2天空腹采集静脉血液检测。

以90 d随访时mRS评分≤2分为预后良好，mRS＞2分为预后不良。分别进行单因素分析及Logistic回归分析，探讨合并非瓣膜性心房颤动的急性脑梗死患者预后的独立影响因素。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件包进行数据处理，两组比较时，计数资料使用频数（%）表示，采用χ2检验，计量资料若符合正态分布，以表示，采用独立样本t检验，若非正态分布以中位数（四分位间距）表示，采用非参数Mann-WhitneyU检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。多因素分析时，以90 d时的预后为因变量，以单因素分析中有统计学差异的指标为协变量，以向前步进法（似然比）进行二元Logistic回归分析，并计算OR值及95%CI。在回归模型中，分类资料的赋值如下：良好预后=0，不良预后=1；无卒中史=0，有卒中史=1；无糖尿病=0，有糖尿病=1；不存在心功能不全=0，存在心功能不全=1；Hcy按四分位数值，从低到高等级，分别编码为1、2、3、4。

2 结果

2.1 基线资料比较 共纳入患者112例，其中男性46例（41.1%），年龄45～92岁，平均76.23±9.02岁。良好预后组53例（47.3%），男性25例，女性28例；年龄58～92岁，平均73.55±9.64岁；不良预后组59例（52.7%），男性21例，女性38例；年龄45～92岁，平均78.71±7.72岁。不良预后组年龄、入院时收缩压、血糖、神经烯醇化酶水平、Hcy水平及入院NIHSS评分高于良好预后组，心功能不全、糖尿病及卒中/TIA病史的比例高于良好预后组，差异具有统计学意义，其余两组患者差异无统计学意义（表1）。

2.2 不良预后的多因素Logistic回归分析 将预后为因变量，单因素分析中对预后存在统计学差异的指标（年龄、入院时收缩压、血糖、神经烯醇化酶水平、Hcy水平、入院NIHSS评分、心功能不全、糖尿病及卒中/TIA病史）为自变量进行Logistic回归分析，结果发现入院NIHSS评分高、高血糖、高Hcy是不良预后的独立影响因素（表2）。

3 讨论

急性脑梗死为卒中的最主要类型，占全部卒中的60%～80%，且具有较高死亡率和致残率[1，8]。急性脑梗死的预后影响因素有梗死面积、神经功能损害程度、年龄及血糖等[1-2，8]。而在脑梗死各亚型中，心源性卒中病情更重，预后更差，而心房颤动为心源性卒中的主要原因。本研究选取非瓣膜性心房颤动合并脑梗死患者为研究对象，结果发现入院时NIHSS评分越高、血糖越高，患者出现预后不良的可能越大，与既往研究基本一致。NIHSS评分越高，则患者神经功能受损更明显，病情也更重，急性合并症如感染、应激性溃疡、营养不良及电解质紊乱的可能就越大，预后也就越差[8]。约40%的患者存在卒中后高血糖，可能与应激相关，高血糖对患者预后不利，我国相关指南建议把卒中后血糖控制在7.7～10.0 mmol/L[8]。

除了高血糖及病情严重程度，本研究还发现，高Hcy也可能是急性脑梗死不良预后的独立危险因素。高Hcy是脑梗死的重要危险因素，但Hcy升高的脑梗死患者，是否病情更重，预后更差，目前还未有一致结果[9-10]。有研究表明，Hcy升高为急性脑梗死病情进展的危险因素，且脑梗死各亚型之间，Hcy水平存在差异[11]。既往有关Hcy与脑梗死患者预后的多数研究中，研究对象既包含心源性脑栓塞，也包含大动脉粥样硬化及小动脉病变的患者，而不同病因的构成比在各研究中各不相同[8-10]，这可能是不同研究结果不一致的原因之一。本研究仅纳入非瓣膜性心房颤动合并急性脑梗死的患者，以保证研究对象的同质性。研究结果显示，不良预后组患者Hcy水平较高，多因素Logistic回归分析进一步显示，高Hcy为患者不良预后的独立影响因素。

Hcy可能通过多种途径影响患者预后。首先，高Hcy患者发病前脑功能及基础健康状态可能更差。Hcy是心脑血管疾病的危险因素[12-13]，高Hcy患者在卒中前就可能处于一种慢性动脉粥样硬化及缺血状态。Jeon等[14]的研究显示，高Hcy的脑梗死患者，颅内外动脉粥样硬化的程度、脑白质疏松的程度更重。在本研究患者中，预后差的患者合并卒中/TIA病史、心功能不全、糖尿病病史的比例更高，这也说明其心脑血管系统整体健康水平可能更差。高Hcy患者合并骨质疏松、神经变性病[15]、抑郁及认知功能受损的风险也明显升高[16-17]。这些因素都有可能从不同方面影响患者康复及预后。

其次，高Hcy可影响凝血及纤溶系统，促进血小板聚集，使机体处于高凝状态，更有利于血栓的形成和发展[18]。Yao等[19]的研究发现，高Hcy的心房颤动患者左心耳附壁血栓检出率增高。Poli等[20]研究发现，部分心房颤动患者即使进行了标准的抗凝治疗，仍可出现栓塞事件，可能与高Hcy有关，高Hcy的心房颤动患者脑栓塞事件增高4倍。高Hcy患者在康复过程可能合并更多脑栓塞事件从而影响患者预后。

再次，高Hcy可对神经细胞及血管产生直接毒性作用。脑梗死后血脑屏障破坏，进入脑内的Hcy升高，Hcy可模拟兴奋性氨基酸的作用，导致钙内流及自由基产生，从而产生神经毒性[21]。细胞及动物实验发现，Hcy可通过氧化应激、影响多个基因表达等机制而导致类神经细胞损伤，并影响缺血后修复[22-23]。Hcy在自身氧化过程中可产生大量自由基及过氧化物，导致氧化应激，造成炎性反应及细胞损伤。Hcy增高可以导致血管内皮细胞损伤，抑制NO合成和释放，影响血管收缩舒张[24]。高Hcy还可导致血管平滑肌细胞增殖，使血管平滑肌细胞内C反应蛋白合成增加[25]。本组患者中，不良预后组患者糖尿病、心功能不全及卒中/TIA病史的比例也更高，在多元回归分析中，在校正了年龄、血糖、心功能不全、卒中病史等混杂因素后，仍显示Hcy为不良预后的独立影响因素。

心房颤动发病率、Hcy水平均随着年龄的增加而增高[26]。心房颤动引起的卒中占所有卒中的15%～20%，随年龄增加而明显增加，在＞65岁的卒中患者中占1/3[27]。进一步阐明高Hcy血症、心房颤动与卒中的关系密切，对卒中的防治及预后判断都有重要意义。

本研究的不足之处：①研究样本数偏少；②研究对象多为老年人，合并症多、用药复杂，混杂因素较多。研究结果还需样本量更大、设计更好的试验进一步验证。

综上所述，入院NIHSS评分高、高血糖、高Hcy是非瓣膜性心房颤动合并脑梗死患者不良预后的独立影响因素。患者入院后监测患者血糖、Hcy水平，及时评估患者神经功能情况，积极地治疗并控制相应的指标，或可改善非瓣膜性心房颤动合并脑梗死患者的临床预后。

【点睛】本研究发现高同型半胱氨酸血症是非瓣膜性心房颤动的急性脑梗死患者短期结局不良的独立影响因素，为脑梗死的防治和评估预后提供一定的依据。