起搏器治疗血管迷走性晕厥

郑晓琳 邱春光

血管迷走性晕厥（vasovagal syncope，VVS）是最常见的晕厥类型[1]，多因自主神经系统功能异常引起迷走神经相对亢进所致。虽然VVS 并未增加患者的死亡风险，但晕厥反复及不可预测的发作可能引起外伤，对患者的工作生活及精神状态造成不良影响。因此，VVS 患者仍然需要积极有效的治疗以减少晕厥发作及提高生活质量。健康教育、生活方式改变、倾斜体位锻炼及药物治疗是常见的治疗措施，但治疗效果仍未令人满意。起搏器治疗VVS 已有30 年历史，但由于各临床研究结果存在差异，目前仍有一定的争议。本文将从起搏器治疗VVS 的原理、相关临床研究、目前的争议及建议等方面对起搏器治疗VVS 作一综述。

1 起搏器治疗VVS 的原理

1.1 VVS 的血流动力学 根据患者发生VVS 时的血压及心率变化，VVS 可分为3 个类型：（1）血管抑制型：因血管收缩反应降低导致低血压；（2）心脏抑制型：以心动过缓或心脏收缩力减弱为主要表现；（3）混合型：上述两种机制均存在。根据VVS 国际研究（vasovagal syncope international study，VASIS）的定义[2]，心脏抑制型可分为：心率＜40 次/min 持续＞10s，但无＞3s 的停搏，血压下降出现在心率减慢之前（2A 型）或心脏停搏＞3s，血压下降发生在心率减慢之后或同时出现（2B 型）。

直立倾斜试验（head-up tilt test，HUTT）能够模拟患者的血流动力学改变进而诱导晕厥再次发作，目前广泛用于VVS 的筛查。Guida 等[3]认为HUTT 诱导的晕厥或先兆晕厥与患者自发晕厥并无显著差异，Brignole 等[4]却发现患者自发晕厥时心电图表现与HUTT 所反应的血流动力学不相关。HUTT 阳性患者心脏停搏发生率为6%～32%[5-7]。随着患者年龄的增加，心率变化幅度将会减缓，心脏停搏发生率也随之减低。

心脏停搏一旦发生，血压则会骤降。停搏超过5～8s，患者即可出现意识丧失。心脏收缩恢复后血压通常在5 个心跳周期迅速恢复甚至更高[8]。因此，及早起搏恢复心率血压能够避免颅内缺血缺氧进而减少晕厥的发生。然而，Sra 等[9]报道HUTT 阳性伴心动过缓/停搏的患者，即使接受起搏治疗，平均动脉压仍继续下降，从（97±19）mmHg 降至（57±19）mmHg（P＜0.001），但患者症状明显改善，意识丧失时间延迟。此外，高频起搏引起的心悸症状能够预警患者晕厥即将发作，减轻晕厥导致的外伤。

1.2 起搏器的特殊功能 针对VVS 发作的血流动力学特点，各起搏器生产商开发出不同的功能，尽早正确地识别患者前兆晕厥及晕厥发作，并迅速触发高频起搏。美国Medtronic 公司开发的频率骤降反应（rate drop response，RDR）功能在临床得到了广泛应用[10-11]。起搏器在感知到患者心率突然下降，即满足骤降频率（30～100 次/min）或骤降幅度（10～50 次/min）时以预设的干预频率（60～180 次/min）高频起搏，干预间期为1～15min，治疗结束后起搏频率递减直至出现连续3 个心房感知事件或达到起搏器低限频率。类似的，美国Vitatron 公司开发的飞轮（Flywheel） 功能[12]（或称为频率平滑功能，rate smoothing，RS）逐跳检测患者心率差异，一旦频率下降幅度≥15 次/min，起搏器则开启高频起搏。突然心动过缓反应（sudden bradycardia response，SBR）是由美国Boston Scientific 公司推出，监测心房频率突变后启动高频起搏以减少VVS 发作的功能。美国ST.Jude 公司研发的高级滞后（advanced hysteresis，AH）功能[2]则通过预设滞后频率定期搜索患者自身心率，若自身心率低于滞后频率，起搏器将以干预频率或在自身频率基础上增加10～30 次/min 起搏。

除了心率的变化，VVS 患者晕厥前和发作时左心室缩短分数及心脏射血量较前显著增加，可能与心室充盈减少引起心肌收缩力增加有关[13]。同时，心脏收缩可以引起心肌阻抗的快速变化，而导线单极阻抗的变化与心室收缩压力变化速率具有一定的相关性[14]。在此基础上，德国Biotronik 公司开发闭环刺激（close loop stimulation，CLS）功能[15]以尽早识别晕厥的发生。CLS 在心室收缩后250ms 内用多个阈下刺激评估局部心肌的阻抗波形，通过测量右心室导线单极阻抗监测心肌收缩动力学，分析信号的变化以计算起搏心率。相较于通气量、QT 间期及血液温度等生理传感器，CLS 对心率的预算最接近于健康心脏的生理状态[16]。

2 相关临床研究

早在30 年前，Fitzpatrick 等[17]发现双腔起搏能够减少85%的患者VVS 发作，并改善倾斜体位的心脏指数与收缩压。1999 年北美VPS 研究入选反复晕厥（≥6 次）、HUTT 阳性伴心动过缓的患者，随机分为采用RDR 功能的起搏器治疗组与对照组，发现起搏器治疗显著降低患者的晕厥再发风险（相对风险差：85.4%）[11]。2000 年欧洲多中心VASIS 研究发现，2 年内晕厥3 次以上、HUTT 心脏抑制型的患者经应用AH 功能的起搏器长期治疗后晕厥再发率明显低于非起搏器治疗组（5%比61%，P=0.0006）[2]。2001 年STDIT 研究比较了RDR-起搏器与阿替洛尔100mg 对VVS 疗效的差异[10]。研究入选年龄≥35岁、2 年内晕厥≥3 次、HUTT 阳性伴心动过缓的患者，最终因起搏器相较于药物治疗在减少VVS 再发（4.3%比22.5%）方面具有显著优势，该研究提前终止。类似的，VVS 患者植入具有飞轮功能的起搏器后晕厥发作较前明显减少[12]。

早期研究均显示了起搏器治疗VVS 的有效性，但试验方案多为非盲设计，并不能除外混杂因素的影响。一项单盲的多中心研究将ATP 试验阳性的晕厥患者随机分为DDD-RDR 起搏组与AAI 起搏组，发现接受DDD-RDR 治疗的患者晕厥复发风险较AAI 治疗组降低75%（HR=0.25）[18]。再次晕厥的对照组患者交叉至DDD-RDR 治疗后复发率仅为3.7%。然而，其后发表的随机双盲临床研究则给出了不同的答案。2003 年北美VPSⅡ研究入选100 例反复晕厥（≥6 次或2 年内≥3 次）且HUTT 阳性的患者，植入双腔起搏器后随机分为DDD-RDR 起搏组与ODO 对照组，随访6 个月发现两组的晕厥复发风险并无统计学差异（相对风险差：30%，P=0.14）[19]。这项阴性结果的发表也导致了同期在英国和意大利进行的SYNPACE 研究提前终止[20]。该研究纳入反复晕厥、HUTT 阳性（停搏或混合型）的患者29 例，随机分为DDD-RDR 起搏组及OOO 对照组，中位随访715d 发现DDD-RDR 组患者的晕厥复发率甚至稍高于对照组（50%比38%，P=0.38），但两组患者植入起搏器后晕厥发生均较术前明显减少（P＜0.001），进一步验证了起搏器植入手术本身的安慰剂效应。

各大临床研究结果的巨大差异使起搏器治疗VVS 存在一定的争议。分析其原因可能与患者的选择及起搏器工作模式有关。不难发现，上述各临床研究多以晕厥反复发作及HUTT 试验阳性的患者作为研究对象，但HUTT 阳性患者在发生心率变化的同时往往伴有低血压，甚至血压降低发生在心率变化之前（2A 型）。对于以血压降低为晕厥主要机制的患者，仅仅高频起搏难以预防晕厥再次发作。另一方面，虽然RDR、AH 以及飞轮功能的算法略有不同，但原理均以患者自身心率变化为基础。AH 功能在自身心率降至滞后频率以下方能启动，而RDR功能虽然能够检测频率变化幅度，在一定程度上优于AH 功能的检测效率[21]，但达到检测条件仍需一定的时间，可能会延误高频起搏治疗的时机，导致晕厥再次发作。鉴于此，晚近的临床研究设计方案做出了调整。2012 年ISSUE-3 研究采用多中心、随机双盲、空白对照的试验设计，入选40 岁以上，反复晕厥（2 年内≥3 次）、植入式心电记录仪（implantable loop recorder，ILR）证实心脏停搏≥3s 伴晕厥或≥6s 不伴晕厥的VVS 的患者，植入双腔起搏器后随机分为DDD-RDR 起搏组与ODO 对照组。结果显示对照组患者1 年及2 年晕厥复发率分别为37%与57%，显著高于起搏器治疗组（P=0.039）[22]。DDDRDR 起搏器治疗能够使晕厥复发风险降低57%。

对新型起搏模式治疗VVS 的探索开始于2003年，研究者发现采用心肌收缩力感知治疗的DDDR模式相较于对照组DDI 模式能够明显减少晕厥的复发[23]。2004 年公布的多中心、单盲、随机对照的INVASY 研究结果证实了具有CLS 功能的起搏器对VVS 的疗效[24]。研究入选反复晕厥且HUTT 阳性的患者，平均随访（19±4）个月发现DDD-CLS 治疗组无一例患者晕厥复发，仅有4 例患者出现前兆晕厥。而在DDI 治疗组，44%的患者植入术后1 年内再次晕厥，交叉为DDD-CLS 后未再发生VVS 事件。一项长期随访（平均4.4 年）结果显示在减少晕厥复发方面，CLS 模式比传统RDR 及SBR 功能更加有效[25]（4%比40%，P=0.01）。2017 年SPAIN 研究结果的发表为起搏治疗VVS 增加了有力证据[26]。这项多中心随机空白对照研究纳入40 岁以上、反复晕厥（≥5 次或近1 年内≥3 次）、HUTT 阳性并为心脏抑制型的患者，植入起搏器后随机分为DDD-CLS治疗组及DDI 对照组（低限30 次/min），12 个月后或1 个月内出现3 次晕厥事件即交叉至对组。结果显示72%的患者经DDD-CLS 治疗后晕厥负荷减少50%以上，而在DDI 组这一比例仅为28%。此外，DDD-CLS 治疗使患者术后首次晕厥时间明显延迟（9.3 个月比29.2 个月，P=0.016）。另一项多中心、随机双盲、空白对照的BIOSync 研究旨在评估DDD-CLS 起搏对HUTT 心脏抑制型且反复晕厥患者的疗效，该研究拟入选128 例患者并随访2 年，结果将在近期发表[27]。

通过对采用盲法的多中心临床研究进行荟萃分析[20，22，24，26，28]，研究发现，起搏器治疗使晕厥复发风险降低63%（RR=0.37，95%CI：0.14～0.98），亚组分析显示CLS 能够减少晕厥复发率（RR=0.18，95%CI：0.07～0.47），但RDR 模式与对照组则无统计学差异（RR=0.73，95%CI：0.25～2.16）。值得一提的是，随着起搏技术的发展，单腔无导线起搏器也应用于VVS 的治疗。32 例临床诊断/HUTT 阳性/ILR 证实VVS 的患者植入Micra 无导线起搏器，平均随访404d 后87%的患者未再发生晕厥事件[29]。

3 目前的争议与建议

由于各临床研究入选人群、试验设计及研究结果的异质性，系统评估起搏器治疗VVS 存在一定的困难。研究者试图筛选起搏器获益人群的临床特点，但并未发现年龄、性别及其他因素具有统计学意义。此外，HUTT 的诊断价值也存在一定的争议。ISSUE-3 研究分析显示，HUTT 阳性并出现心脏停搏的阳性预测值为86%，而阴性预测值仅为58%，甚至在HUTT 阴性但ILR 证实有心脏停搏的患者起搏器疗效更佳（P=0.004）[30]。Ruiz 等[31]也认为HUTT 的低重复性限制了其作为评价疗效手段的有效性。需要指出的是，各临床研究入选患者多为高龄，ISSUE-3、SPAIN 及BIOSync 研究入选40 岁以上患者，而中老年患者可能具有潜在的传导系统退行性变，起搏治疗获益不能除外心率改善效应，因此不能完全代表VVS 的患病人群。当然，目前仍然缺乏大样本的临床研究数据，证据力度不足。所以，2018 年欧洲心脏病学会晕厥指南对起搏治疗VVS的适应证推荐如下[1]：（1）年龄＞40 岁、因窦性停搏、房室传导阻滞导致症状性停搏＞3s 或无症状性停搏＞6s（Ⅱa 类，B 级）；（2）年龄＞40 岁、反复出现不可预测的晕厥、倾斜试验表现为停搏（Ⅱb 类，B 级）。

综上所述，对于年龄＞40 岁且为心脏抑制型VVS 患者，起搏器治疗能够减少患者的晕厥再发，可以考虑植入具有CLS 功能的双腔起搏器。但起搏器治疗VVS 在患者筛选、疗效评估、功能选择上仍存在一定的争议，有待进一步的临床研究提供更加有力的证据。