Lancet N：卒中二级预防长期双联抗血小板的突破

杨中华

合并颈动脉和颅内动脉狭窄或多重血管危险因素的非心源性缺血性卒中患者复发风险很高。对于这一部分患者，综合预防治疗，包括抗血小板治疗，已经被证明是有益的。不过，新型抗血小板药物，比如替格瑞洛和普拉格雷，是治疗冠心病很有前景的药物，在临床应用大约10年了，但是在卒中患者的随机对照试验中并未发现它们优于传统的抗血小板药物。

不同的抗血小板药物通过不同的机制发挥作用，联合用药比单药能更加有效地预防卒中。与单独阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板能够显著降低小卒中或高风险TIA患者的早期卒中复发风险。然而，几周或几个月以后，阿司匹林联合氯吡格雷降低卒中风险的获益逐渐减弱，因为大出血风险高于单药治疗，此时双联抗血小板治疗甚至是有害的。

西洛他唑是一种磷酸二酯酶3抑制剂，具有抗血小板、舒张血管、抗炎和抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，并且比其他抗血小板药物的出血并发症更低。随机对照试验显示，西洛他唑能够降低非心源性缺血性卒中患者的卒中复发风险，而且其严重出血的风险与安慰剂相似，仅为阿司匹林的一半。在一项纳入了卒中和其他血栓性疾病的Meta分析中，与安慰剂相比，西洛他唑与更低的总血管事件率和脑血管事件率有关。在另一项卒中二级预防的Meta分析中，与阿司匹林相比，西洛他唑与更低的出血性卒中有关，西洛他唑可降低联合终点事件（卒中、心肌梗死和血管性死亡），并且出血的风险更低。在日本的指南中，西洛他唑被推荐为非心源性缺血性卒中二级预防的一线抗血小板药物。

双嘧达莫是另一种磷酸二酯酶抑制剂。与单独阿司匹林相比，双嘧达莫联合阿司匹林仅在随机后12周慢性期显著降低缺血性卒中或TIA患者缺血性卒中复发的风险，并且双嘧达莫联合阿司匹林增加了大出血的风险。

相反，在颅内动脉狭窄性卒中患者的小型试验中，与单药阿司匹林相比或与阿司匹林联合氯吡格雷相比，西洛他唑联合阿司匹林并未增加出血风险。在一项药物洗脱冠状动脉支架的Meta分析中，与阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板方案相比，阿司匹林联合氯吡格雷的基础上增加西洛他唑的三联抗血小板治疗方案并未增加出血风险。因此可推测，在经典抗血小板药物基础上增加西洛他唑也许能够提高慢性卒中患者的预防效果，且不增加出血风险。

2019年6月来自日本的Toyoda 等在Lancet Neurology上公布了西洛他唑抗血小板联合用药预防卒中的研究（Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination，CSPS．com）试验结果，目的在于验证在西洛他唑基础上联合阿司匹林或氯吡格雷（vs阿司匹林或氯吡格雷单药）是否能够降低卒中慢性期的缺血性卒中复发风险，并且不增加出血的风险。

CSPS．com是一项多中心、开放标签、平行组、随机对照研究，纳入的患者来自日本292家医院。纳入标准包括年龄20～85岁，治疗前8～180 d内经MRI诊断为非心源性缺血性卒中，签署知情同意书时正在服用阿司匹林或氯吡格雷单药。另外患者需要符合以下至少一项高卒中复发风险的标准：颅内大动脉（直到A2、M2、P2段）狭窄≥50%；颅外动脉（颈动脉、颈内动脉、椎动脉、头臂动脉或锁骨下动脉）狭窄≥50%；具有以下两项以上的危险因素，包括年龄≥65岁，高血压，糖尿病、慢性肾病，外周动脉病，既往缺血性卒中病史，缺血性心脏病病史，吸烟。主要排除标准包括：有高风险心源性卒中的证据，抗凝治疗，MRI禁忌，症状性非创伤性颅内出血，任何其他出血性疾病，出血倾向或凝血系统疾病。纳入的患者按照1∶1的比例随机分为两组：单一治疗组，治疗方案为阿司匹林81 mg或100 mg，或氯吡格雷50 mg或100 mg，每天1次；双抗治疗组，治疗方案为西洛他唑100 mg，每天2次，联合阿司匹林或氯吡格雷（同上述剂量）每天1次。治疗持续6个月或以上，最长3．5年。主要疗效终点为症状性缺血性卒中的首次复发。

CSPS．com研究计划纳入4000例患者，因为纳入速度太慢，纳入了1884例患者后提前终止。从2013年12月13日到2017年3月31日，共1879例患者纳入到该意向治疗（intention to treat，ITT）分析中，其中双抗治疗组932例，单抗治疗组947例。双抗治疗组和单抗治疗组的重要基线信息包括：≥2项危险因素的比例分别为90%和89%；颅内动脉狭窄为30%和29%；颅外动脉狭窄为12%和14%；随机时抗血小板治疗的药物，阿司匹林为41%和40%，氯吡格雷为59%和60%；卒中亚型，腔隙性脑梗死为50%和49%，动脉粥样硬化性为42%和42%，其他或原因不明性为8%和9%；发病到随机的平均时间为27 d和25 d。

在平均1．4年的随访中，双抗治疗组和单抗治疗组缺血性卒中发生率分别为3%（每年2．2%）和7%（每年4．5%）（HR0．49，95%CI0．31～0．76，P=0．0010）。双抗治疗组和单抗治疗组发生严重或威胁生命出血的年发生率分别为0．6%（8例）和0．9%（13例）（HR0．66，95%CI0．27～1．60，P=0．35）。两组任何类型不良事件发生率类似；严重不良事件（10%vs15%）和出血事件（4%vs4%）也相似。胃肠道出血是最常见的出血类型，双抗治疗组和单抗治疗组皆为9例，不足1%。双抗治疗组心悸或心动过速和头痛发生率更高。

最终作者认为对于高复发风险的缺血性卒中患者，与单独阿司匹林或氯吡格雷相比，西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷可降低缺血性卒中复发率，严重或威胁生命出血的风险与单抗治疗相似。

文献出处：TOYODA K，UCHIYAMA S，YAMAGUCHI T，et al.Dual antiplatelet therapy using cilostazol for secondary prevention in patients with high-risk ischaemic stroke in Japan：a multicentre，open-label，randomised controlled trial[J].Lancet Neurol，2019，18（6）：539-548.