阿尔茨海默病发病可调控因素的研究进展

黄燕花，刘泽，王鲁妮

南部战区总医院干部四科，广东广州510010

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的中枢神经系统退行性疾病，好发于65 岁以上的老年人，主要临床表现为不断进展的记忆障碍、智力减退、个性改变及行为异常。截至2017年，美国约有608 万人罹患AD 或由AD 引起轻度认知障碍，预计到2060年，美国AD 患者数将达1 500 万[1]。

AD的发病机制目前较为认可的是 淀粉样蛋白（amyloid-protein, A ）学说、tau 蛋白过度磷酸化及胆碱能学说等。细胞外的A 异常沉积形成老年斑块；细胞内高度磷酸化的tau 蛋白异常聚集形成神经元纤维结；神经系统中大量乙酰胆碱降解最终导致神经元功能异常或死亡，进而引起认知障碍。目前临床上药物治疗仅能改善认知症状和延缓病情进展，不能逆转病程[2]。尽管AD 药物是新药研发的热点，但其研发失败率达99.6%[3]。有学者认为tau 蛋白、A 、神经纤维缠结等病理在症状发生前15～20年已经出现[4]。在临床上，AD 患者大脑内的神经细胞已经死亡或损伤到无法逆转的地步，因此没有有效治疗药物[5]。《自然》杂志刊登的长篇评论提出应当转变思路，将重点转移到预防AD 上[6]。

鉴于AD 的高发病率和治疗局限性，应对无症状及可能发展为AD 人群应加强预防。《柳叶刀》认为全球超过1/3的AD 患者可通过改变9 种风险因素得到预防[7]，而在中国40%的AD 患者完全可以通过回避这9 种因素而避免发病[8]。因此，本文将对AD 发病的影响因素进行综述，并根据可调控因素为临床前期AD 患者预防和延缓认知功能受损提供参考。

1 AD 的分期

最新诊断标准将AD 分为3 期：（1）AD 临床前期：该期患者无明显症状，仅存在脑脊液标志物、影像学和基因突变等改变；（2）轻度认知损害期：该期患者出现记忆力和思维改变，但不影响日常生活；（3）痴呆期：患者认知功能进一步下降，影响日常活动及功能[9]。

AD 临床前期脑脊液A 42 下降，A 沉积，随之脑脊液tau 蛋白异常磷酸化，大脑出现脑回变窄、脑沟增宽、脑室增大、海马萎缩等结构变化，最后出现认知障碍[10]。脑脊液A 42 及tau 蛋白磷酸化是AD 的病理标志物，但由于脑脊液采集是一种创伤性检查，无症状患者一般难以接受。PET/CT 能分辨A 斑块，MRI 可以辨明海马萎缩等大脑结构变化。作为无创检查，PET/CT 和MRI 的费用进一步降低将有助于推广AD 的临床前期筛查，并针对高危患者进行积极预防。

2 AD 的危险因素

AD 是多种因素相互作用的共同结果，包括遗传易感性、环境因素和生活因素的暴露等。除了年龄，AD 最重要的危险因素还包括不可调控的危险因素（如遗传）和可调控的危险因素。

2.1 不可调控的危险因素 载脂蛋白E 是与晚发型AD 和散

2.2 可调控的危险因素 一系列AD 可调控危险因素的相关研究结论并不一致，但循证证据较高的系统综述和荟萃分析统计了AD 相关的可调控因素[13-14]。

2.2.1 血管性相关危险因素 血管性危险因素通过促进A 沉积增加晚发型AD 的风险[15]。AD 的血管性危险因素包括以收缩压升高为主的高血压、糖尿病、中年高体质量指数（body mass index, BMI）、吸烟、高胆固醇血症以及高同型半胱氨酸血症。高血压增加50%的AD 发病风险，通过影响血管壁完整性破坏血脑屏障，进而蛋白渗出到大脑组织，引起细胞损伤和凋亡，促进A 沉积[16]。最新研究指出使用降压药的高血压患者AD 风险下降16%，与血压正常者相同[17]。糖尿病患者发生AD 的风险增加39%，胰岛素降解酶是破坏胰岛素的主要酶，同时也能清除A ，但胰岛素降解酶与胰岛素的亲和力较A 高，当胰岛素抵抗出现高胰岛素血症时，胰岛素降解酶与胰岛素结合导致A 清除减弱，引起A 沉积[18]。虽然中年高BMI 增加60%的AD 发病风险，但其具体机制尚不详，可能为肥胖通过增加胰岛素抵抗和糖尿病影响认知[19]。吸烟通过氧化应激和炎症反应促进AD 的发生[20]。高胆固醇影响APP 的代谢，使A 异常分泌并沉积，从而损害认知功能[21]。同型半胱氨酸可能通过炎症反应，激活由N-甲基-D-天冬氨酸受体引起的兴奋性神经毒性作用，导致神经元损伤或凋亡，最终引起AD 的发生发展[22]。

近期研究表明中国AD 发病的可控因素包括高血压（6.4%）、肥胖（5.6%）、吸烟（4.2%）与糖尿病（1.6%）[8]。尽管目前尚不能确定高胆固醇血症对AD 的影响，但他汀类药物可能为AD 的保护因素，而轻中度饮酒可以预防AD[13-14]。因此，积极对糖尿病和吸烟等血管危险因素进行干预，可以控制AD 的发生，延缓AD 的进程。

2.2.2 社会生活相关危险因素 社会生活相关危险因素涉及体力活动、认知活动、教育、社交和精神状态等。Xu 等[13]提出抑郁及低教育程度可显著升高AD 的患病风险，而认知训练能减少AD。此外，补充运动训练、认知训练和社交活动也能减少AD 的发生[14]。有学者提出AD 发病的可控因素中，儿童时期受教育程度低占比最高，在可控因素中占31.3%，在所有因素中占10.8%；社会孤立在可控因素中占1.3%，在所有因素中占0.7%；运动训练不足在可控因素中占23.3%，在所有因素中占5.8%；抑郁在可控因素中占1.3%，在所有因素中占0.5%[8]。良好的生活方式可能通过增加大脑的可塑性、促进大脑血管形成、刺激神经再生、减少炎症反应甚至减少A 形成，延缓AD 的发生。

2.2.3 营养因素 流行病学研究指出营养干预对于AD的防治具有重要意义。地中海饮食、脂肪酸、叶酸和维生素（B3、B6、B12、C、E）等可能与AD 的发病相关[14]。地中海饮食以鱼类、五谷杂粮、橄榄油、新鲜蔬果及豆类为主，不仅可以降低心血管疾病风险，还能减少卒中和记忆力减退的发生。高地中海饮食依从性可使中年AD 高风险人群的临床进展延缓1.5～3.5年[23]。随着各种营养成分及饮食影响认知的研究进展，营养调整在AD 的防治中将越来越重要。

2.2.3.1 氨基酸 代谢组学研究发现脑脊液中的氨基酸如二甲基甲氨酸、精氨酸、丝氨酸和组氨酸等可作为AD 病程中的标记物[24]，也有研究指出AD 患者血浆中的色氨酸比对照组低[25]。目前关于丝氨酸作为营养补充剂的临床Ⅱa 期试验正在进行，早期AD 患者补充30 g/d 丝氨酸，其结果尚有待公布[26]。未来有望通过标准的研究方法筛选出有意义的氨基酸营养补充剂改善认知功能。

2.2.3.2 脂类 不饱和脂肪酸是细胞膜的重要组成成分，可能通过影响突触囊泡的转运和神经递质的传递参与AD 进程。n-3 长链不饱和脂肪酸包括omega-3 脂肪酸、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，通过抗炎、增加神经保护、营养神经和减少A 形成等提高认知能力[27]。

2.2.3.3 维生素 维生素是重要的抗氧化剂，在维持正常的认知功能和预防认知减退方面起着重要作用。有学者认为日常服用抗氧化维生素E、维生素C、-胡萝卜素能降低AD的发病风险，其中维生素E 具有最明显的保护作用[28]。维生素D 能维持老年认知功能，1 项最新的荟萃分析证实维生素D 缺乏会增加AD 的发病风险，且与剂量呈正相关[29]。研究发现中国老年AD 患者常伴随高同型半胱氨酸血症、低叶酸和维生素B12 水平[30]，故补充叶酸和维生素B12 可能有助于防治AD。

3 AD 可调控因素的干预实验

通过调整危险因素，可以降低1/3 的AD 发病风险[7]。Andrieu 等[31]进行了1 项为期3年的随机对照试验，并未发现长期omega-3 脂肪酸补充联合/不联合多因素干预（体力活动、认知训练和营养建议）对认知功能障碍老人的认知功能有改善作用。因此预防和延缓认知功能受损的有效多因素干预策略和目标人群仍需确定。而另1 项随机、双盲、对照试验对AD 前驱患者进行了为期24 个月的特定多种营养素补充，结果提示虽然干预对AD 前驱患者的神经心理测验评分无影响，但这个群体的认知能力下降比预期的要低[32]。横断面研究对AD 前期患者进行血管危险因素（饮食、体力活动和文化程度）和社会生活危险因素（肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇和高同型半胱氨酸）评估，结果显示地中海饮食与胰岛素敏感性与大脑皮层厚度呈正相关，而大脑皮层厚度与记忆相关[33]。未来，希望有更多研究证明通过对AD 临床前期多种可控因素的干预，达到预防和延缓认知障碍的目的。

4 小结

随着人口老龄化，越来越多人罹患AD。临床治疗仅能改善AD 的症状且效果有限，积极针对AD 临床前期患者进行预防，可以延缓临床症状。目前对AD 发病的可调控因素已取得一定进展，但仍存在结果不一致的局限性，有待于采用循证研究方法对AD 的预防做出系统性评价，并制定完整规范的防治方案。希望通过有效的干预为中老年人，特别是临床前期AD 患者预防和延缓认知功能受损提供参考。