苯扎贝特治疗儿童ApoE Tokyo(Arg25Cys)突变型脂蛋白肾病1例

邱莲 熊加川

400037 重庆，陆军军医大学附属新桥医院肾内科(邱莲)；重庆市沙坪坝区人民医院肾内科(邱莲，熊加川)

脂蛋白肾病(Lipoprotein glomerulopathy，LPG)，1989 年首次由日本学者Saito报道，LPG主要累及肾脏，且以肾小球病变为主[1]。几乎所有患者均有不同程度的蛋白尿，多数表现为肾病综合征，少数表现为轻微蛋白尿和镜下血尿，部分患者伴有不同程度的贫血及高血压，血脂异常易被忽略为肾病综合征的低蛋白血症所致。载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)增高是LPG 血脂改变的主要特点[2-3]。LPG为一种与脂质代谢紊乱密切相关的肾脏疾病，目前世界范围内有报道的病例不足200例，儿童报道仅10余例[2]。本病进展缓慢，临床常误诊为原发性肾病综合征[4]。因此，为增强对LPG的认识，提高诊治水平，现分析1例确诊的儿童LPG临床资料，总结LPG的临床特点、诊断、治疗及预后。

病例资料

患儿，男，8岁，于2015年6月20日因“反复眼睑浮肿伴尿检异常1年”就诊于我院门诊，尿常规：隐血+++，蛋白+++，查24 h尿蛋白定量1.74 g/24 h，肝功能：白蛋白32.1 g/L，补体C3、补体C4正常，心电图、心脏彩超未见明显异常，当时未行肾活检，考虑“下肢水肿待查”：(1)原发性肾病综合征(肾炎性)(2)急性肾小球肾炎(肾病型)(3)IgA肾病，予以卡托普利25 mg 每日1次、双密达膜25 mg每日3次等治疗，病情稍缓解。但仍反复出现眼睑浮肿，多次复诊查尿常规提示大量蛋白尿及血尿。遂再次入院治疗。入院体格检查：血压：108/76 mmHg，神清，慢性病容，眼睑浮肿，心肺未见明显异常。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾未触及，肝肾区无叩痛。双下肢无凹陷性水肿。实验室检查：血常规：白细胞6.61×109/L，血红蛋白115 g/L，血小板215×109/L。尿常规：蛋白质+++，隐血+++。肾功能：42 umol/L。血脂：三酰甘油1.43 mmol/L，总胆固醇4.16 mmol/L，低密度脂蛋白(LDL)2.06 mmol/L，高密度脂蛋白(HDL)1.32 mmol/L，载脂蛋白E 38.5 mg/dL。白蛋白30.3 g/L。24 h尿蛋白定量：3.74 g/24 h(1 250 mL尿量)。腹部彩超：双肾实质回声增强。入院行肾活检穿刺活检，术后肾活检病理结果示免疫荧光免疫球蛋白IgG：阴性，免疫球蛋白IgM：阳性，免疫球蛋白IgA：阴性，补体C3：阴性，C1q：阴性；光镜提示：取材组织主要为肾皮质，可见7个肾小球，未见肾小球球性硬化及节段性硬化。肾小球体积明显增大，毛细血管襻高度扩张，腔内充满淡染的、空泡状血栓样物质，系膜细胞和基质增生，局部可见系膜溶解，壁层上皮细胞无增生，未见新月体形成，1个肾小球球囊周纤维化。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，部分肾小管基底膜稍增厚，管腔轻度萎缩，肾间质水肿，多灶状炎症细胞浸润，无明显纤维化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。油红“O”染色阳性，故符合LPG诊断(图1)。同时，在征得患儿父母同意后，抽取患儿父母和患儿外周血，进行ApoE基因突变检测，证实换患儿LPG为ApoE Tokyo(Arg25Cys)突变型，其父亲为ApoE突变携带者(图2)，但患儿父母进行常规尿常规和肾功检查未见异常。

入院后予以足量激素及保护肾脏药物治疗。随后根据肾脏活检病理结果调整治疗方案为口服苯扎贝特(200 mg，1次/日)降脂治疗，同时给予口服厄贝沙坦片(0.15 g次，1/日)减蛋白治疗。1个月后复查，尿蛋白变为2+，血浆白蛋白(37 g/L)回升，尿蛋白/肌酐0.456 g/g。随访5年复查尿常规提示尿蛋白阴性，肾功正常，血浆白蛋白46.8 g/L，尿蛋白/尿肌酐0.1 g/g，三酰甘油0.95 mmol/L，总胆固醇3.45 mmol/L，ApoE 11 mg/dL。患儿发育情况良好(图3)。

讨 论

LPG是一种以蛋白尿和/或血尿、血脂、血载脂蛋白E水平增高和肾小球内大量脂蛋白栓形成为特征的肾小球疾病，未予早期干预治疗可导致进行性肾衰竭[5]。LPG是一种极为罕见的遗传性肾脏疾病，目前世界范围内有报道的病例较少，国内有文献报道1 000例肾活检中诊断为LPG约1例[6]，LPG多发于亚洲人，主要是在日本和中国。年龄分布范围广，多为青壮年，儿童亦可发病(最小4岁)，男女比例约2∶1，大部分病例为散发性，少数为家族性发病[7]，但有家族性聚集现象。临床上30% LPG患者表现典型的肾病综合征，61% LPG患者合并有不同程度贫血，约1/3出血伴有肾功能不全，20%出血高胆固醇血症，100%有高甘油三酯血症。目前对于LPG其临床特点及发病机制虽尚未达成共识，但脂质代谢起到重要作用[8]。

载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是一种多态性蛋白，参与脂蛋白的转化与代谢过程，其基因可以调节许多生物学功能。载脂蛋白E主要存在于乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、LDL和部分HDL中ApoE表型具有三个亚型：ApoE2、ApoE3 和ApoE4[9]。目前已在LPG患者中发现15种不同的ApoE基因变异[2]。ApoE是LDL、CM受体的配体，正常情况下ApoE与LDL受体结合后，进入肝细胞进行分解代谢。但ApoE突变体与LDL 受体结合力明显降低，导致ApoE游离于血浆中，这是LPG 患者血中三酰甘油和ApoE升高的重要原因[10]。目前国内文献报道大部分LPG为Tokyo突变型，但也有个别Chengdu突变型报道[11]，但对于不同突变型与临床表型是否有差异尚缺乏文献证实。

儿童LPG与原发性肾病综合征较难鉴别，LPG多表现为肾病综合征，两者血胆固醇和三酰甘油水平均可有明显增高，但LPG可有载脂蛋白E的显著升高，且激素和/或免疫抑制剂治疗效果欠佳，可作为鉴别要点。脂蛋白肾病应与III型高脂血症鉴别，III型高脂血症有皮肤黄色素瘤、动脉粥样硬化，可作为鉴别要点[12]。此外，应注意与膜增生性肾小球肾炎、糖尿病肾病、肾淀粉样变性、局灶节段性肾小球硬化相鉴别。

LPG目前尚无特效治疗，成人LPG报道显示降脂疗法[13]、血脂吸附[14]、血浆置换及免疫吸附[15]可延缓疾病进展，以及多种降脂方法组合治疗[16]。总结既往报道病例资料，激素联合免疫抑制剂治疗无效后，给予降脂治疗，病情可得到一定程度的控制。目前临床缺乏可广泛运用于儿童的高效低毒的降脂药物。降脂药物种类繁多，阿托伐他汀在儿童/青少年的治疗经验仅限于少数(10～17岁)杂合子型家族性高脂血症，其推荐起始剂量为10 mg/d，剂量在20 mg/d以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行，尚缺乏该人群生长发育的安全性资料，且尚未进行阿托伐他汀钙片用于青春期前或者小于10岁患者人群的对照临床试验。非诺贝特、辛伐他汀、氟伐他汀，均无实验研究用于小于18岁儿童的疗效和安全性，因此不能用于儿童。该例患者在使用激素联合免疫抑制剂后病情反复，而使用苯扎贝特类药物联合血管紧张素受体拮抗剂类药物治疗。随访5年，病情明显缓解，血浆白蛋白水平维持正常水平，尿中微量蛋白，患儿发育良好，初步说明了降脂治疗在儿童LPG中的疗效，本病例与既往儿童脂蛋白肾病的报道相比，其特点是首先使用苯扎贝特降脂治疗，然后联合ARB药物进行尿蛋白的控制，经过长达5年的持续观察，患者尿蛋白控制良好，副作用小，费用较低，同时不影响儿童生长发育。为今后的儿童脂蛋白肾病的治疗进行了前瞻性的探索和提供依据。但确切疗效有待更多临床病例证实。苯扎贝特是一种纤酸衍生物，通过激活过氧化物酶体增殖激活受体α，上调脂蛋白脂肪酶(LPL)的表达。同时显著抑制HCG辅酶A还原酶，活化肝脏蛋白脂肪酶。通过上述作用机制达到降低胆固醇和三酰甘油的作用。对于苯扎贝特治疗脂蛋白肾病的研究，一篇综述提示对于中国人脂蛋白肾病患者，长期使用苯扎贝特是乎可以降低尿蛋白[17]，在1例脂蛋白肾病患者接受苯扎贝特(400 mg/d)治疗2年，重复肾活检提示肾小球囊腔内脂蛋白血栓消失[18]，进一步佐证了苯扎贝特治疗脂蛋白肾病的作用。此外，另外一名14岁儿童脂蛋白肾病患者初始接受普罗布考和依那普利治疗，但其肾病综合征状态没有改善。随后换用苯扎贝特，次年加用阿托伐他汀和缬沙坦，其肾病综合征开始缓解，再次从侧面印证降脂治疗联合血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，特别强调早期强化降脂和RAS联合治疗对LPG具有显著疗效[19]。此外，国外曾报道1例患有脂蛋白肾病的16岁男孩肾移植术后，移植肾出现复发[20]。近年也有报道，LPG发展至终末期肾病行肾移植10年随访过程中未有复发的迹象，认为肾移植仍然可以作为继发于LPG的终末期肾病患儿一个不错的选择[21]，具体疗效还有待更多病例的总结。