肝纤维化的诊断和评估技术研究进展▲

柯 柳 刘志娟 李俩 佘东明 温小凤 袁淑芳 何唐艳 张月圆 麻芝英

(柳州市人民医院感染性疾病科，广西柳州市 545006)

【提要】 肝纤维化及肝硬化是慢性肝病最重要的病理特征，早期诊断对控制肝病的病程进展、治疗及预后具有重要的意义。本文对肝组织病理学检查，血液生物化学指标检测，超声、CT、MRI检查及超声弹性成像等技术在评估肝纤维化中的应用情况进行综述。

肝纤维化及肝硬化是慢性肝病最重要的病理特征，其诊断对肝病的病程进展、治疗及预后具有重要的意义[1]。早期肝纤维化的病情具有可逆性，尤其在F2期之前疗效较好[2]。及时、准确地诊断和评估肝纤维化的程度有利于明确开始治疗的时机，从而避免或延缓肝硬化的发生、发展，甚至逆转肝纤维化、肝硬化[3]。为此，本文对肝纤维化的诊断和评估技术研究进展作一综述。

1 肝组织的病理学检查

目前，肝活检组织病理学检查仍是肝纤维化诊断的“金标准”。肝穿刺用于临床已有100余年的历史，随着穿刺器械和操作方法的不断改进，现在普遍采用的“一秒钟穿刺法”方便安全、成功率高，但是穿刺获得的肝组织标本很大程度地影响了病理诊断的可信度，应保证在镜下至少6个汇管区，尽量用粗针穿刺(最好用16G)，标本长度需在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)。当存在腹水、凝血功能异常或血小板计数<60×109/L时，经皮穿刺肝活检的风险较大，此时可选择经颈静脉肝活检[4-5]。

肝组织病理学检查目前常用的有半定量而非绝对定量的Scheuer、Metavir以及Ishak评分系统，Knodell评分系统目前已较少应用。近期有学者[6]提出了评估肝纤维化/肝硬化逆转的病理学新分类，称为P-I-R分类，将肝纤维化分为进展型(progressive，P)、不确定型(indeterminate，I)和逆转型(regressive，R)三类，并且进一步提出了肝纤维化评价新标准，即 “北京标准”。在Metavir分期的基础上进一步细分的Laennec分期可解决肝硬化细化分期的问题，与肝硬化预后具有相关性[7]。

通过计算机辅助显像系统对经胶原蛋白特异性染色的肝组织进行成像的胶原蛋白面积比例(collagen proportionate area，CPA)量化法可以用于肝纤维化/肝硬化逆转的评价[8-9]，但对邻近分期纤维化程度鉴别能力欠佳。南方医科大学南方医院[10]参与合作的项目是在非染色组织纤维化成像系统的基础上将二次谐波和双光子显微镜技术引入肝纤维化量化评估体系，形成了qFibrosis分析系统，该法中肝组织样本不需要染色处理，具有精确、客观、便捷和可重复性等特点。相较于CPA可以更准确地模拟传统纤维化分期评分，全定量式检测纤维化结构和程度的精细变化，同时可减少由于样本过少引起的采样误差；相较于CPA不仅对鉴别邻近的纤维化分期具有更好的客观性、准确性和可重复性，更提供了连续性变量，为精确反映肝纤维化/肝硬化进展或消退的动态变化提供可能，在肝纤维化评估方面具有较好的前景[11]。

但肝活检是侵入性操作，患者的接受度低，不宜重复测量[12]，不利于动态观察和随访。此外，由于样本太少，还存在纤维化分期低估、肝硬化漏诊的问题。因此寻找非侵入性、无创性定量诊断肝纤维化程度的方法在肝纤维化研究中备受瞩目。

2 血液生物化学指标

目前，尚缺乏单个血清特异性肝纤维化诊断指标[13-14]，因此，研究者们联合多种血清学指标，建立了一些肝纤维化评分模型[15-16]。但是一些评分模型仅能用于某种特定病因所致的肝纤维化，如APRI评分和FIB-4指数。另外的一些模型，如增强肝纤维化评分、FibroMeter、FibroTest和Hepascore等可用于多种病因所致的肝纤维化评估，但仍缺乏区分早期肝纤维化不同阶段(

3 超声检查

常规二维超声成像模式无定量指标及特异性，在区分轻-中度肝纤维化方面的灵敏度较低，主要用于动态观察肝脏形态及其实质回声的变化，对肝纤维化及早期肝硬化等未引起形态学改变的肝脏弥漫性病变的诊断特异度不高，临床实用性欠佳，容易出现漏诊[17-18]。

基于超声图像提取的纹理特征应用于肝纤维化的分期研究[19-21]提高了肝纤维化分期的准确率，主要体现在对肝纤维化的大分类，如区分正常肝脏与纤维化病变肝脏、正常肝脏与早期和晚期肝纤维化，但对于准确分期，尤其是S2与S3期仍较困难。高频超声半定量评分系统以及计算机辅助分析评分在一定程度上提升了超声对肝纤维化的诊断性能[22-23]，但仍有待进一步论证。

超声造影利用微泡造影剂进入肝组织的量来判断其血供情况，从而对肝纤维化进行诊断。加入血管特征提高了分期准确率，但受取样部位造影剂种类、剂量、推注方式及不同成像方式等多种因素的影响，临床中诊断结论的差异较大[24-25]，故仅限于重度肝纤维化、肝硬化及肝脏占位病变的诊断，对早期肝纤维化的诊断及分期尚无可靠的指导意义。

4 超声弹性成像

超声弹性成像是一种新型超声技术，根据应用效果可分为两大类，一类是剪切波弹性成像，包括瞬时弹性成像(transient elastography，TE)技术、声脉冲辐射力弹性成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)技术、实时剪切波弹性成像(shear wave elastography，SWE)技术；另一类是压迫式弹性成像，包括实时组织弹性成像(real-time elastography，RTE)技术。

TE 技术是根据超声波测量剪切波在肝组织中的传播速度推算肝组织的硬度，剪切波在不同硬度组织内的传播速度不同；组织越硬，剪切波传播速度越快，肝脏硬度测定值越高。对肝纤维化弹性成像的研究中，TE技术应用得较早，相关技术也较为成熟。与其他弹性成像技术相比，TE 技术可及时、简单、直接评估肝脏的弹性，且获取时间短(通常<100 ms)，因此适合在肝脏中应用。TE技术诊断肝纤维化具有无创、实时、定量分析等优点。Mobarak等[26]认为，与其他检查方法相比，TE 在预测肝纤维化、疾病进展到晚期肝纤维化，以及肝硬化方面具有较高的价值。尽管TE可用于肝脏弹性的无创性评估，但对于评估高体重指数、严重肝萎缩及腹水的患者仍较困难[27]。肝脏炎症和胆红素水平可影响肝脏硬度测定值，诊断界值的选择需参照病因及血清谷丙转氨酶水平，并排除右心衰竭可能[28]。

RTE技术多采用静态/准静态组织激励方法，通过测量组织的弹性系数评估组织内部不同位置受压后的位移变化，从而计算出变形程度，并编码成像。与其他技术的不同之处在于，RTE技术不能定量评估组织的硬度，反映的是组织的相对硬度值，即被测组织硬度与周围组织硬度之比，对肝纤维化分期的诊断价值较高[29]，有研究认为其诊断效能与TE系统相似[30]。

ARFI技术是对感兴趣区域发射推进脉冲，导致组织发生位移形变，并产生横向剪切波，通过获取剪切波的传播速度，估计相关组织的弹性模量值。近年来，ARFI技术已作为一种新的基于超声波和替代弹性成像评估肝脏弹性的方法，可以在超声模式下精确定位测量部位，是评估肝纤维化的可靠方法[31]。一项Meta分析结果显示，ARFI和TE诊断丙型肝炎肝纤维化的效能相当，但TE稍优于ARFI[32]。

SWE技术是采用相关控制技术对组织发射声脉冲辐射力，促使横向剪切波在组织内生成，检测并获得相应组织的剪切波速度，并用剪切波速度评估组织硬度。SWE由普通B超图像引导，并能实时显示肝脏的硬度图像信息，因此能够同时使用解剖位置和组织硬度信息精确引导肝脏弹性测量[33]。有研究[33-35]结果表明，SWE诊断肝纤维化具备较高的临床效能，尤其是判断早期肝纤维化更具优势，诊断显著肝纤维化时优于TE[33]，诊断严重肝纤维化和肝硬化的效能与TE基本相当,甚至优于TE[35]。

5 MRI检查

常规MRI检查也难以对早期肝纤维化进行定量评估，而无创性MRI技术在诊断肝纤维化分期上逐渐显现优势。

磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)通过检测剪切波在组织内的传播，反映肝纤维化的机械性质即弹性硬度的改变[36]。 剪切波传播速度的平方与肝脏硬度呈正比，而肝脏硬度值在组织弹性图上测量[37]。专业的影像医生根据不同层面的肝脏弹性图画出感兴趣区域，测得该层面的肝脏弹性值，进而得出多个层面肝脏平均弹性值来代表最终肝脏弹性值，结果以 “kPa”为单位。MRE定量、可靠，可扫描整个肝脏，避免了抽样误差，是目前无创性诊断肝纤维化效能最高的磁共振检查技术，被称为“影像触诊”[38]。有研究[39-40]证实MRE诊断肝纤维化的准确率与肝脏活检大致相同，足够替代肝脏活检。MRE还能评估肝纤维化患者预后[41]，检查成功率高，失败率小于2%[42]，取样误差低、可重复性高、观察者间一致性较好，适用于肋间隙较窄、肥胖以及腹水的患者[38]，可弥补TE的不足。但是在临床上应用MRE仍有局限性：需要增加较昂贵的产生机械波的驱动器及可得出组织弹性图的特殊软件，故普及性不广[42]； 合并中-重度脂肪变性、门静脉血流变化等因素亦可影响肝脏硬度值测量[43-44]。

体素内不相干运动成像是基于双指数模型、多个b值的特殊扩散加权成像，可用于中重度肝纤维化的诊断[45]，但诊断效能有限。钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)增强MRI能提供肝脏形态学、功能学及血流动力学信息，被称为肝纤维化的影像活检[46]，但对肝功能的评估优势更突出，且肝功能代偿、个体基因多态性引起相关转运多肽表达水平不同，影响Gd-EOB-DTPA定量评估的诊断效能[38]，未来需进一步研究探讨。磁敏感加权成像在肝纤维化铁沉积的评估方面尤为重要[47]。

6 CT检查

常规CT检查可观察肝脏的形态学改变，但难以对早期肝纤维化进行定量评估。有研究[48]利用双能量能谱电子计算机断层扫描技术(dualenergy spectrum computer tomography，DESCT)对兔肝纤维化模型肝脏血流状况的变化进行评价，认为可以对肝纤维化程度进行较好的评估，并可以直接显示肝脏形态的改变，可以为肝纤维化的分期提供影像支持。国外有学者构建了一个基于肝脏增强CT对肝纤维化分期的深度学习系统，认为该系统优于放射科医生的解读、APRI评分和FIB-4指数，能够利用CT影像对肝纤维化进行准确分期[49]。

7 核素显像

有研究[50]通过模型组大鼠肝纤维化疾病进展时肝脏组织18F-FDG摄取增加，表明18F-FDG-PET/CT技术有可能发展为无创诊断肝纤维化的潜在成像方法，并应用于监测肝纤维化疾病进展及评估抗纤维化疗效。

8 小结与展望

随着肝纤维化的各种诊断和评估技术的广泛应用，慢性肝病患者的诊断、随访和预后已经发生了巨大的变化，影像学检查显示了良好的前景。但是还存在一些不足，抗纤维化药物疗效、纤维化进展和程度的评估仍需要依赖有创的肝活检，尚缺乏有效的血清学标志物，这些都是我们需要努力的方向。