血尿酸水平与2 型糖尿病及其慢性并发症关系的研究进展

罗胜江，韦华

(右江民族医学院附属医院，广西 百色)

1 2 型糖尿病概述

2 型糖尿病(Type2 diabetesmellitus，T2 DM)临床常见的内分泌系统疾病。绝大多数由遗传和环境因素引起，其病理生理机制可能由于胰岛素分泌缺乏和胰岛素抵抗，细胞对胰岛素的敏感性降低， 并且由于周围组织摄取葡萄糖减少而引起的代谢紊乱的临床综合[1]。随着经济水平提高和城市化的快速发展，人们饮食结构、生活方式变化和老龄化严峻加剧等是糖尿病患病率高居不下的主要原因[2]。据IDF 调查数据分析，预计2030 年全球糖尿病患者将增加致5.52 亿，而我国将超越1.14 亿，90%以上为2 型糖尿病，患病率达11.6%[3]。当T2 DM 患者出现IR 时，肝脏对葡萄糖输出就会明显减少，骨骼肌和外周组织对葡萄糖的摄取减低，从而导致长期慢性高血糖症，长期高血糖状态引起大量的脂肪动员会导致血脂代谢变化[4]。2 型糖尿病(T2DM)的发病通常是潜伏和沉默的，高血糖无症状期是最初出现并发症的相对较高的原因[5]。由于糖尿病病人的高血糖症，人体的过氧化和糖基化反应增加，脂质和蛋白质的功能和结构产生变化，可诱发机体多个器官和功能慢性损伤；目标器官包括心脏、脑、肾脏及视网膜，根据损害血管大小不同分为微血管和大血管；微血管靶器官以视网膜和肾脏最常见；而大动脉以颈动脉、冠状动脉及外周血管最常见，目前糖尿病足是糖尿病患者晚期外周组织损害最严重、易感染、预后差，治疗费用高，这使糖尿病病人住院率、下肢截肢率以及死亡增加的主要原因[6,7]。数据统计全球每年约有150-500 万患者死于糖尿病患者，尤其是慢性并发症，这大大增加了疾病负担以及医疗费用，高死亡和高残疾使病人、家庭和社会造成了极大的危害，是全球主要的公共卫生问题。

2 尿酸

尿酸是嘌呤代谢的最终产物。保护红细胞膜和清除氧自由基不被脂质氧化是它的主要作用[8]。最新文献报道血清尿酸异常改变可增加慢性肾脏病( CKD)、心血管疾病和2 型糖尿病的发病风险，患病率显著升高[9]。一项社区横断面数据研究表明高尿酸血症患病率估计在2.3～17.6%之间，平均为5%，与尿酸水平正常组对比，高尿酸组的急性心肌梗死患者的死亡率增加了3.7 倍[10]，这提示血清尿酸参与心脏疾病的发展，可能增加其风险。高尿酸血症与地理及人群分布特点有关，患病率也大有不同，国外一项4330 万人群流行病学调查估计21.4%符合高尿酸血症的标准[11]；国内一项横断面数据分析我国的患病率为8.4%，高尿酸血症合并症患病率为13.3%[12]。另外，HUA 的患病率与经济水平发展和地域分布有一定关系，发达国家相对处于较高水平。在正常人群中的SUA 水平升高早期临床体征不明显， 易被忽视，但通过临床检查发现在高血压病、糖尿病、冠心病和脑血管意外患者中均有异常改变，因此，及早监测和给予防控HUA 高危患者，可延缓合并症的进展。

3 尿酸与2 型糖尿病的可能机制

根据文献报道，血清尿酸水平异常改变与糖尿病代谢指标和慢性并发症相关，可能会增加2 型糖尿病的发病风险，但是否存在明确致病因素仍有不同观点。

3.1 与血糖关系

相关研究表明随血清尿酸水平升高，糖尿病患者的血糖波动越明显，可能是HUA 可抑制葡萄糖代谢途径，降低组织细胞对血糖利用敏感性和减少胰岛素分泌，干扰葡萄糖代谢，从而引起高血糖。一项国外甘油三酯-葡萄糖指数评估高尿酸血症风险的有效性的研究中表明尿酸可能会影响血糖水平，其机制可能是干扰葡萄糖代谢[13]。张丽坤等[14]对3747位健康体检者的数据回顾性分析表明，血糖水平与血清尿酸水平呈正相关，是糖尿病的重要危险因素监测指标之一；另一项横断面研究通过监测T2DM 患者血糖与血尿酸情况，结果尿酸水平均较高[15]。因此，在控制血糖的同时应重视对尿酸水平的监测，必要时给予干预。

3.2 与胰岛素抵抗可能机制

据文献报道胰岛素抵抗(IR)与血清尿酸水平升高有密切关系[16]。当糖尿病患者血糖明显升高，机体就开始出现IR，长期高血糖使机体处于炎症状态，加速代谢紊乱产生，从而尿酸水平也相应增高，已有文献证明HUA 和IR 之间存在正相关[17]，作用机制可能是互相影响的。在细胞外环境中，尿酸作为抗氧化剂，有清除活性氧(ROS)和羟基(OH)自由基作用，辅酶因子BH4 是多种酶的合成物质，参与一氧化氮合酶产生硝酸盐(NO)，有保护内皮细胞作用，当BH4 缺乏时一氧化氮合酶解偶联增加，干扰NO 产生，增加氧化应激和炎症反应加重内皮细胞损伤，机制可能ROS 和ONOO 反应后超氧阴离子(O2- )与硝酸盐(NO)结合而降低硝酸盐(NO)的生物利用度是主要原因[18]； 而较低的硝酸盐( NO)水平会降低组织中胰岛素的吸收，减少GLUT4 在细胞中的转运，使胰岛素敏感性降低而分泌减少，机体血糖不稳定和外周组织利用葡萄糖障碍，诱导胰岛素抵抗产生；另外尿酸含量高或超氧化物歧化反应活性氧(ROS)分泌抑制，干扰胰岛素转导途径，产生炎症状态，减少血糖摄取和代谢，降低胰岛素反应性，减少分泌[19]。研究表明UA 也可以通过影响NADPH 氧化酶活性，诱导ROS 的产生，通过氧化应激来干扰葡萄糖代谢和胰岛素耐量[20]。尿酸具有磷酸化作用，可通过抑制胰岛素受体底物(IRS1，Ser307)和Akt(Ser473)通路，干扰糖代谢，间接诱导IR 产生[21]。相关研究表明血清中尿酸浓度的升高可能通过将硝酸盐(NO)转化为6-氨基尿嘧啶而导致硝酸盐(NO)失活，硝酸盐(NO)水平浓度低下会降低组织中胰岛素的吸收，反之，高胰岛素对肾小管功能异常使血清尿酸的清除降低，导致高尿酸血症[22]。Krishnan 等在患有高尿酸血症的患者和非高尿酸血症者进行15 年的随访对比研究中发现，胰岛素抵抗风险增加1.36 倍。近相关文献报道，血清尿酸水平升高是一个独立的风险因素，并预测T2DM 风险增加17%[23]。此外，在一项动物老鼠实验中，Baldwin 等数据表明予促进小鼠的尿酸排泄可以降低IR，因此，前期给予有效地治疗高尿酸血症和共存的IR 可能会降低疾病的进展和慢性并发症的发生。

4 与T2DM 慢性并发症可能机制

4.1 与大血管病变

血管病变是糖尿病患者病情进展最常受累器官损害。随着患病的血管动脉粥样硬化的加重，病情恶化，并发脑梗死和冠心病的发生率显著增加，这是造成晚期死亡的主要原因。根据先前研究证实尿酸与平滑肌细胞增殖、内皮功能障碍、血管一氧化氮活性和氧化应激有关，这些都是大血管病变病理生理的关键机制。最近对29 项前瞻性分析CAC 发病率和死亡率与血清尿酸水平升高呈正相关[24]；另一项回顾性队列研究中结果表明冠心病(高尿酸血症组)发生率大于正常组(71.5 vs66.6，P=0.002)，血尿酸水平随病变血管数目的增加而显著升高[25]；Zhang 等[26]在7.5 年的中位随访期间，多变量分析表明，患者的死亡风险与高尿酸血症相关(OR=1.3395可信区间1.15 至 1.53 P＜0.001)，这可能与尿酸促氧化及炎症反应机制相关。严等[27]尿酸与糖尿病大血管病变的因果关系孟德尔随机数据表明血清尿酸水平与大血管病变相关(OR=1.068， P=0.0349； OR = 1.122，P=0.0158)，随 着 尿酸水平升高，病变血管数量也相应增加。在平均随访时间为4.6～6.1 年的回顾性分析血清尿酸每上升1mg/dL，CAC 进展的风险增加31% (95 CI：1.15～1.49)，结论血尿酸升高可增加CAC 风险。据报道SUA 水平的升高冠心病、心力衰竭和再入院的风险也增加[28]。

4.2 与糖尿病肾病可能机制

随着T2DM 病程的进展，肾脏相应出现以蛋白尿、管型尿、肌酐清除率下降等损伤的表现，是导致晚期慢性肾衰竭主要因素[29]。已有文献报道血尿酸升高可加速肾功能损害，与2 型糖尿病肾病(T2DN)发生发展相关，主要机制可能是长期高尿酸、高血糖症双重作用下易致肾脏损害，表现为肾小球肥大或硬化坏死，这已在动物实验被证实[30]。同时，在T2DM模型的数据表示，HUA 可导致T2DM 模型小鼠肾小管间质损害， 通过别嘌呤醇治疗降低尿酸，可减轻肾小管间质损害，原因可能与UA 引起的肾脏炎症反应过程阻滞有关。Chang 等[31]将2367 例随访3 年以上(平均4.6 分)的2 型糖尿病患者按CKD 分期分为稳定( 47.9%)、进展(20.6%) 或消退(31.5%)，多变量Cox 回归分析用于确定与CKD 分期改变相关的独立因素，在基准线上进展组最高(6.9±1.8 mg/dL)，消退组最低(5.4±1.5 mg/dL)，当SUA＞6.3mg/dL 是 CKD 进展的独立危险因素。Kocak 等[32]研究表示DN 组血清尿酸水平均高于正常组(DN 组UA6.31.82mg/dl，非肾病组UA4.851.92mg/dl)(P＜0.001)，微量白蛋白尿与尿酸呈正相关(r=0.238)，具有统计学意义(P=0.017)。已有文献报道，通过尿检血清β-2 微球蛋白和晨尿ACr，对早期发现糖尿病肾小球和肾小管病变的发生，及时控制DN 的发生和发展具有重要意义[33]。影响DN 发生和发展的因素很多，包括多种混杂因素，但研究表明早期预防和控制尿酸水平，能延缓肾功能衰竭的进展。

4.3 与视网膜病变

眼底视网膜损伤是糖尿病患者视力下降和失明常见原因，随着糖尿病病程的进展，DR 的发病率也相应增加。相关文献报道血清尿酸与视网膜病变两者间紧密相关[34]。国外一项尿酸水平和DR 相关性数据分析，结果对照组玻璃体中非病理性浓度的UA 水平为(239.1±142.80)μM，而DR 组玻璃体中的UA 水平高于核化阈值(473.3±235.2μM)，且显著高于对照组( P＜0.01；n=9)，与非糖尿病对照供者相比，糖尿病死后供者视网膜裂解产物的表达显著上调(P＜0.01；n=6)，证实SUA 在视网膜有促炎症的作用，并建议无症状高尿酸血症应被视为DR 的诱发和进展的高危因子[35]。马翠等[36]在尿酸水平与老年DR 数据研究分析，血清尿酸水平与糖尿病病程、HbA1c 和DR 病变率均高于对照(t 分别=-2.31、2.78，χ2=7.76，P 均＜0.05)，糖尿病视网膜病变的发病风险与血尿酸有一定联系，尿酸可视为致病因素；Xiao 等[37]552 例T2DM 患者分两组，通过影像学对比眼底视网膜病变情况，发现DR 合并HUA 病变率均高于正常组(P＜0.05)。因此，早期预防和监测尿酸水平和眼底检查可能会延迟DR 的发生。

4.4 与糖尿病足可能机制

文献报道超过30%的2 型糖尿病病人患有糖尿病周围神经病(DPN)，这可能导致感觉减退、活动能力下降和残疾增加原因，而糖尿病足是最严重的并发症[38]。多项 Meta 数据表明，2 型糖尿病患者周围神经病变与血清尿酸水平升高密切联系( RR=1.95，95 CI1.23～3.11，P=0.005)，SUA 水平升高可促进周围神经病变的发生[39]。因此，早期控制尿酸水平可降低DPN 的发生。

4.5 与颈动脉内膜中层厚度

相关文献报道，颈动脉内中膜厚度的增加与SUA 水平的升高有关。可能的机制尿酸使血管内皮炎症损伤，加速平滑肌细胞增生，这会引起内膜炎症和动脉粥样硬化。谭等[40]53例糖尿病合并高尿酸血症分析颈动脉内膜厚度较正常组明显升高，血尿酸可作为机体早期监测动脉硬化的指标之一。

4.6 高尿酸血症其他

临床数据表明血液中的尿酸也与脑血管意外、骨骼代谢和甲状腺功能异常相关。邹等[41]数据表示2 型糖尿病合并脑卒中病情严重程度与SUA 呈正相关(r=0.535，P=0.000)，是病情进展的高危因素；国内一项对18731 健康门诊体检者回顾性研究分析结果显示血清促甲状腺激素(TSH)异常与HUA患病率独立相关(OR=2.834，95 Cl1.4455.556)[42]，但病理机制尚未明确，建议2DM 患者早期行甲状腺功能筛查，一旦发现异常应及早干预。

5 结语

综上所述，尿酸可通过多种代谢途径参与糖脂代谢，增加平滑肌细胞增殖、内皮细胞功能损害和氧化应激增高，从而参与T2DM 慢性并发症的发展，同样高血糖状态抑制尿酸排泄，促进肾脏功能损害。鉴于这些复杂的、多方面的相互作用因素，为了减少T2DM 慢性并发症的发生，今后尚需大量样本数据证实降低尿酸水平是否改善2DM 患者预后， 降低或延缓DM 慢性并发症的发生。