未足月胎膜早破的研究进展

景翠翠，胡水平，苏志红*

(1.甘肃中医药大学临床医学院，甘肃 兰州；2.解放军联勤保障部队第940 医院产科，甘肃 兰州)

0 引言

未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membranes，PPROM)是指妊娠未足37 周，在分娩前胎膜自发性破裂而导致早产。PPROM 全球发病率约5-15%[1]，我国为2-2.7%，其中1/3 的产妇会因此发生早产[2]，是围产期发病率和死亡率的重要原因。胎膜破裂后自然愈合的概率极低，50%以上的产妇在一周内可结束分娩[3]。胎膜破裂后羊膜腔与外界环境贯通，羊水会持续流失，一旦失去羊水保护作用进一步导致胎儿宫内窘迫、胎儿肢体畸形、新生儿死亡等严重后果，严重威胁母儿健康。PPROM 是一个经常被忽视和研究不足的妊娠不良结局，期待治疗是降低母婴并发症的重要前提，因此对其合理化的管理和干预尤为重要。

1 PPROM 的病因

1.1 感染

感染是未足月胎膜早破重要的高危因素之一，尤其是生殖道感染显著，孕妇由于免疫力下降及激素水平的变化，扰乱阴道微生态平衡，易发生生殖道感染。胎膜由羊膜和绒毛膜组成，由富含胶原蛋白的细胞外基质(ECM)连接，对维持子宫稳定起着重要的作用。生殖道感染后病原微生物可分泌弹性蛋白酶、胶原酶、蛋白水解酶，这些酶类会降解胎膜基质和胶原，使胎膜屏障功能降低，从而造成胎膜早破[4]。

1.2 母体及胎儿因素

(1)羊膜腔压力增加：多胎或双胎妊娠、巨大儿、慢性咳嗽、便秘、羊水过多等，宫腔压力随着孕周不断增大，胎膜强度变薄弱从而使打破其原本的平衡状态，导致胎膜破裂。

(2)胎膜受力不均：胎位异常、头盆不称，可使胎儿先露部不能完全与骨盆入口衔接，且存有间隙，出现宫缩时会促使羊水流向前羊膜囊，导致受压不均匀出现胎膜破裂；宫颈机能不全，宫颈锥形切除，随着妊娠的进展使胎膜直接暴露于阴道，缺乏宫颈粘液的保护易受病原微生物感染而发生PPROM[5]。

(3)创伤：羊膜腔穿刺不当、撞击腹部、负重、性生活等均可能引起胎膜早破。

1.3 营养因素及其他

营养因素被研究者不断重视，目前已知维生素C、铜离子和锌离子等与PPROM 的发病有关。羟脯氨酸是胶原蛋白的组成部分，它赋予三重螺旋的稳定性。维生素C 是脯氨酸羟基化的辅助因子，对合成胶原蛋白至关重要，同时也是一种强大的抗氧化剂，若维生素C 缺乏，则自由基生成增加或影响胎膜中胶原的合成，进而导致胎膜早破[6]。Anna Maria[7]等研究证明，维生素C 摄入量低的妇女发生未足月胎膜早破的风险较高。作为机体必不可少的微量元素，当铜含量缺乏时，胶原纤维及弹性纤维合成受阻，胎膜弹性降低易形成胎膜早破。锌在核酸、蛋白质代谢及成纤维细胞增殖、胶原蛋白形成中扮演者重要角色，机体内锌摄入不足，会使胎膜变薄、变脆弱而造成胎膜早破[8]。另外，吸烟、BMI＜18.5Kg/m2、社会经济地位低下及文化程度低等都是胎膜早破的发生的高危因素[9]。

2 PPROM 的母婴结局

胎膜早破后新生儿并发症的发生率及严重程度与胎膜破裂及分娩时的孕龄呈负相关。PPROM 对新生儿来说最大的风险就是早产并发症，其中呼吸窘迫综合征(RDS)是新生儿呼吸衰竭和死亡的最常见原因之一。另外，与早产相关的并发症有坏死性小肠结肠炎(NEC)、脑室内出血(IVH)、新生儿脓毒症、支气管肺发育不良(BPD)、早产儿视网膜病变(ROP)及破膜后羊水骤减引起的脐带压迫和脐带脱垂等，这些并发症均在一定程度上增加了剖宫产分娩的概率。对于孕产妇来说最大的威胁是继发感染造成的PPROM，一旦胎膜破裂，绒毛膜羊膜炎的风险是完整胎膜妊娠的7 倍[10]。绒毛膜羊膜炎发生时，影响前列腺素产物的合成及规律性宫缩障碍，进而造成产程停滞，增加难产率及产后出血的风险。另外由于胎膜破裂后宫内羊水量不断减少，宫腔压力发生改变，易造成胎盘早剥，若抢救不及时可危及母婴生命。

3 PPROM 的管理

根据孕周的大小可分为无生机的PPROM(＜24 周)，远离足月的PPROM(24-31 ＋6 周)，接近足月的PPROM(32-36＋6 周)。对于所有的PPROM 患者，均应首先确定孕周、胎儿健康状况及有无并发症。PPROM 的管理需要对持续妊娠与快速分娩的风险和益处进行综合评估。

3.1 PPROM 不同孕周的处理原则

妊娠＜24 周的PPROM 也被称为可预防的早产胎膜早破，此孕周胎儿出生后称为无生机儿，发生率不到所有妊娠的1%，并与母亲和胎儿的严重并发症相关。若患者保胎意愿强烈，详细告知保胎时间较长且大大增加感染的风险，新生儿一旦出生后存活率低且花费巨大，长期患病率风险高，在患者及家属知情同意下充分评估期待治疗与终止妊娠的利弊，选择合适的治疗方式。Mia Kibel[11]等研究发现妊娠＜24 周的胎膜早破幸存的新生儿中几乎一半出现严重的并发症，主要为呼吸和神经的损伤。相反，何佳英等研究发现对于无生机的未足月胎膜早破患者保胎治疗仍有一定的可行性，但需严格评估患者综合情况[12]。

妊娠24-31 ＋6 周：此孕周胎儿大部分器官发育不成熟，若无明显感染、胎儿宫内窘迫、脐带脱垂等严重并发症的情况下，多采取保守治疗以延长妊娠期，降低孕龄依赖性发病率。一般治疗要求孕妇卧床休息并抬高臀部，避免不必要的阴道检查。治疗上主要包括抗生素预防感染、促胎肺成熟、抑制子宫收缩。期待治疗过程中应同时监测胎儿状况、观察羊水性状及羊水量、定期复查感染指标，必要时可剖宫产终止妊娠。研究表明，PPROM 的孕周对新生儿结局有显著影响，排除宫内感染或胎儿受损的迹象，适当的保守治疗延长妊娠期，可显著减少并发症的发生，改善新生儿出生质量[13]。

妊娠32-36 ＋6 周：小于34 周的孕妇无分娩指征的情况下，可继续给予期待治疗，为类固醇激素促胎肺成熟争取一定的时间。34 周后的患者胎儿肺基本已成熟，且接近足月胎儿，无需继续保胎治疗，相反若继续延长妊娠潜伏期可增加宫内感染的几率，应考虑积极终止妊娠。对于宫颈成熟的孕妇，首先考虑缩宫素静滴引产；宫颈条件相对不成熟的患者可应用前列腺素制剂促进宫颈成熟，同时密切关注有无宫缩频发或胎儿宫内缺氧，若出现此征象应及时取出阴道内放置药物，必要时应用宫缩抑制剂[14]。

3.2 PPROM 的主要保守治疗措施

3.2.1 抗菌药物预防感染

感染是PPROM 常见的并发症，一旦确定胎膜早破发生应及时给予抗生素预防感染，可显著改善新生儿结局。无乳链球菌(B 组链球菌)和大肠埃希菌是早期新生儿细菌感染(LE3)的主要感染因素，应作为抗生素预防治疗的目标[15]。美国妇产医师协会(AOCG)建议7 天疗程，静脉注射氨苄青霉素和红霉素48h，然后口服阿莫西林和红霉素5 天。英国妇产科医师协会则建议可单独口服红霉素10 天[16]。所有指南均建议，对青霉素过敏的患者应单独使用大环内酯类抗生素(红霉素)。但阿莫西林+克拉维酸钾应被禁止使用，因为它会使新生儿发生坏死性小肠结肠炎的风险增加[17]。近年来，部分研究提出阿奇霉素代替红霉素的治疗方案，相对于红霉素来说，具有成本低、副作用小等优点，Rebecca[18]等研究证明采用氨苄西林加红霉素治疗的孕妇的预后与接受氨苄西林加阿奇霉素治疗者没有差异。

3.2.2 促胎肺成熟

糖皮质激素治疗是PPROM 产前治疗最重要的一环，也是降低早产儿死亡率、呼吸窘迫综合征及脑室内出血的重要循证实践。国内外指南均主张应用糖皮质激素促胎肺成熟，对于妊娠24-33+6 周的PPROM，且7 天内有早产风险，均建议使用单疗程糖皮质激素[19]。对于妊娠34 周至36+6 周的孕妇，若其在7 天内有可能分娩的风险，并且之前没有接受过产前激素治疗，推荐使用倍他米松[20]。指南建议由于缺乏证据证明36 周后使用类固醇激素的安全性，与其使用皮质类固醇，不如将剖宫产推迟到39 周[21]。Kathleen F[22]等研究提出，与单一的类固醇疗程相比，对于接受重复皮质类固醇治疗的PPROM 孕妇，母体发生绒毛膜羊膜炎或新生儿发病的风险可能不会增加。所以目前关于PPROM 是否接受糖皮质激素多疗程应用仍然存在争议，并且没有足够的证据支持其明确的益处。无论孕龄如何，产前糖皮质激素的应用与母体或新生儿感染风险的增加无关。现常用的给药方案：倍他米松(BTM)12mg 肌肉注射，间隔24 小时，共2 次；地塞米松(DXM)6mg 肌肉注射，间隔12 小时，共4 次。首次剂量注射后，24-48h 发挥其药物作用并维持至7 天。所以，可能出现早产的孕妇，即使不能完成1 个疗程也应争取使用糖皮质激素，为促进新生儿胎肺成熟争分夺秒。

3.2.3 宫缩抑制剂

至于抑制子宫收缩药物的应用，美国妇产医师协会(AOCG)、英国皇家妇产科医师学院(RCOG) 均不推荐使用，因为它不能显著改善围产期结局，而加拿大妇产科医师协会(SOGC)认为应在PPROM 的期待治疗中抑制子宫收缩[15]。宫缩抑制剂的应用可以孕周增加，延长潜伏期时间，减少PPROM 48h 内的分娩率， 能为糖皮质激素促胎肺成熟发挥有效作用，并有充分时间转移至有新生儿重症监护室的医院，但却使发生绒毛膜羊膜炎风险增高。宫缩抑制剂只能暂时有效缓解宫缩，但不能阻止早产的发生，虽然其使用证据不如糖皮质激素及抗生素的使用证据充足，但专家建议，预计在32 周前短时间结束分娩的PPROM 孕妇，应用硫酸镁可以保护胎儿神经，显著降低新生儿患脑瘫的可能性，并且其益处已被随机对照试验证明[23]。现今常用的宫缩药物包括β 受体激动剂(利托君)、钙通道阻滞剂(硝苯地平)、催产素受体拮抗剂(阿托西班)、前列腺素抑制剂(吲哚美辛)。关于宫缩抑制剂的选用，一项研究发现硝苯地平、硫酸镁、吲哚美辛三种抗宫缩药物在疗效与对产妇的安全性方面没有差异，因此，临床医生应该选用效果最好且副作用最小的抗宫缩药物[24]。

3.2.4 羊膜腔灌注术

羊水是胎儿生存环境必不可缺的条件之一，在保持子宫内恒温及恒压、避免胎儿损伤、提供胎儿氧供等方面起着重要作用，羊水过少意味着胎儿发出危险信号，长期羊水过少可造成肺发育不全，肺发育不全的发病机制尚不明确，但一些数据表明，在妊娠26 周前胎膜早破后分娩的新生儿中，有9%至20%存在肺发育不良，肺发育不全在50%至100%的病例中是致命的[25]。目前关于妊娠中期PPROM 行经腹羊水灌注疗效尚不能明确，如前所述，PPROM 影响产妇及新生儿的最大危险是感染，进而形成绒毛膜羊膜炎，理论上讲应用大量生理盐水冲洗腹腔是合理的，其有助于清除羊膜腔内已存在的细菌，充分冲洗或稀释炎症细胞及介质，大大减少感染发生的几率[26]。由于胎膜早破造成腹腔内冲洗生理盐水不断渗漏，只有少量的液体被保留，且经腹羊膜腔穿刺术可造成孕妇不适感及胎儿早产，存在一定风险。所以其安全性与有效性有待进一步验证。一项研究表明，持续羊水灌注对早产胎膜早破可显著延长妊娠期，同时维持羊水量，并可改善新生儿结局[27]。

综上所述，近年来随着医疗技术的不断发展，对未足月胎膜早破的认识更加清晰，对其关注度越来越高，但其管理仍缺乏统一的指南，尤其是针对PPROM 期待治疗的不同处理，更是各抒己见，所以临床上更应对PPROM 的患者加强孕期管理，密切关注有无并发症的发生，重在提高母婴的生命质量。