叶酸在治疗高同型半胱氨酸血症相关疾病中的合理应用

那一凡，谭 玲

(北京医院药学部，药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730)

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种与半胱氨酸同系的四碳含硫氨基酸，是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物。当体内叶酸缺乏时，Hcy代谢受阻导致血液中存留过多，形成高同型半胱氨酸血症[1]。过高的Hcy水平具有“毒性”，其主要危害包括损伤血管内皮细胞、诱发氧化应激反应、改变脂质代谢及血栓形成等，从而导致的疾病也是多方面的[2]。叶酸本质是一种B族维生素，可从食物中获取，多年来主要用于治疗巨幼红细胞性贫血及妊娠期妇女预防新生儿神经管缺陷[3]。叶酸也是Hcy甲基化途径的重要辅酶，对Hcy的代谢发挥主要调节作用，可有效降低血浆Hcy水平，最常用方案是联合补充叶酸、维生素B12及维生素B6。近年来，降Hcy治疗的研究结果进一步充实了叶酸及其他B族维生素补充治疗的循证医学证据。美国心脏协会在《缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作预防指南》[4]中将Hcy水平>10 μmol/L作为高同型半胱氨酸血症的诊断标准。《中国高血压防治指南(2018年修订版)》将高同型半胱氨酸血症的诊断标准修订为Hcy水平≥15 μmol/L[5]。尽管叶酸应用于高同型半胱氨酸血症相关疾病已有很长时间，其降低Hcy水平的疗效也十分明确，但叶酸在治疗高同型半胱氨酸血症相关疾病中的应用并不规范，可能存在超适应证、超剂量等不合理用药现象，可能影响治疗效果，甚至导致不良反应发生。本文通过查阅相关文献资料，试述叶酸在治疗高同型半胱氨酸血症相关疾病中的依据及合理剂量。

1 高同型半胱氨酸血症与高血压

高血压已成为我国患病率较高、致残率较高及疾病负担较重的慢性疾病。有医师在长期医疗实践中发现，单纯以血压水平作为指标来控制和治疗高血压，往往不能有效地降低心脑血管事件风险。现有的研究结果显示，我国高血压患者普遍存在高Hcy、低叶酸现象[5]。

《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》[6]认为，对于高Hcy水平的高血压患者，为降低首次脑卒中发生风险，推荐叶酸单药或含叶酸的固定复方制剂(Ⅰ类推荐，A级证据)；建议1日服用叶酸0.8 mg或联合服用维生素B12可以达到降低Hcy水平的最佳效果(Ⅱa类推荐，A级证据)。在《H型高血压诊断与治疗专家共识》[7]中同样推荐含有叶酸0.8 mg的固定复方抗高血压药。研究结果显示，马来酸依那普利叶酸片10.8、10.4 mg降低血压和Hcy水平的有效率分别为17.1%、13.2%，复方制剂不同剂量的有效率均显著优于依那普利，且相关不良事件发生率与依那普利相似，提示马来酸依那普利叶酸片可有效降低轻中度原发性高血压病患者的血压和Hcy水平[8-9]。另有研究结果显示，马来酸依那普利与叶酸的复方制剂降低Hcy水平的疗效显著优于抗高血压药与叶酸联合应用[10]。

2 高同型半胱氨酸血症与脑卒中

Hcy通过增加颈动脉内膜中层厚度等多种机制参与动脉粥样硬化形成，随着血浆Hcy水平升高，心脑血管事件发生率显著升高。大量的流行病学资料均证实，高Hcy水平是心脑血管疾病的独立危险因素。Li等[11]的一项荟萃分析结果提示，补充叶酸可降低10%的脑卒中风险和4%的整体心血管疾病风险。中国脑卒中一级预防试验(CSPPT)结果显示，经过平均4.5年的依那普利叶酸片(10.8 mg)治疗，脑卒中绝对风险降低0.7%，相对风险降低21%[12]。

关于叶酸在脑卒中一级和二级预防中的疗效，也有充足的循证证据。Lonn等[13]发表的HOPE-2研究报告显示，补充B族维生素(口服叶酸2.5 mg+维生素B121 mg+维生素B650 mg)的患者，其Hcy水平平均降低了2.4 μmol/L(安慰剂组增加了0.8 μmol/L)，其发生脑卒中的风险降低25%，但对于脑卒中的严重程度没有影响。Toole等[14]的研究(VISP)对比了给予高剂量叶酸(口服叶酸2 mg+维生素B120.4 mg+维生素B625 mg)与低剂量叶酸(口服叶酸20 μg+维生素B126 μg+维生素B6200 μg)人群的终点结局，发现尽管高剂量组人群Hcy水平较低剂量组降低2 μmol/L，但两组人群脑卒中复发风险相近。

3 高同型半胱氨酸血症与抑郁

抑郁症是以显著而持久的心境低落为主要临床特征的可逆性心境障碍疾病。Hcy导致抑郁症的机制可能与高Hcy水平影响某些神经递质水平的调节及氧化应激导致神经毒性或甲基化通路功能障碍有关[15-16]。随着对Hcy研究的不断深入，已发现抑郁症患者血清Hcy水平较正常成人高。Zhou等[17]的研究结果显示，老年抑郁症患者血浆Hcy水平明显高于正常对照组，并且提示血浆Hcy水平是抑郁症的一个独立危险因素。Saraswathy等[18]进行的一项针对印度人群的研究结果显示，高同型半胱氨酸血症导致的焦虑或抑郁风险显著增加。其他相关研究结果也证实，血浆Hcy水平较高的人群患抑郁症的风险是正常人群的2倍以上。

Coppen等[19]的研究结果也发现，患者1日口服氟西汀20 mg和叶酸0.5 mg，治疗10周后与对照组(服用氟西汀20 mg+安慰剂)相比疗效显著提高，且有93.9%的女性患者对氟西汀治疗表现出更好的反应，提示补充叶酸可改善患者对抗抑郁药的反应，提高治疗效果。2010年一项随机、双盲、对照试验(VITATOPS-DEP)结果显示，脑卒中患者1日服用叶酸2 mg、维生素B625 mg和维生素B120.5 mg，其罹患重度抑郁症的风险显著低于安慰剂组，提示长期补充B族维生素可做为脑卒中后抑郁的预防用药[20]。我国尚未进行大规模的临床研究，仅有小型临床研究证明其有效性。李玉梅等[21]的研究结果证实，伴抑郁症的H型高血压患者服用马来酸依那普利叶酸片复方制剂10.8 mg 4周后，与对照组(仅服用马来酸依那普利10 mg)相比，其血浆Hcy水平及抑郁症均有显著改善。

4 高同型半胱氨酸血症与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)

AD是>65岁老年人群常见的一种神经系统疾病，>75岁人群中有25%～50%发生痴呆。目前尚无针对AD的明确或特效的治疗，只能通过干预诱发AD的危险因素来达到预防或延缓其进展的作用[22-23]。已有证据证明Hcy是认知功能损害和痴呆的一个重要但可干预的危险因素，这一观点现已形成国际共识[24]。当Hcy长期处于较高水平时，其可通过激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体而引起神经细胞毒性，导致海马神经元损伤，进而导致认知障碍或痴呆的发生[25]。

Chen等[26]的一项队列研究结果显示，高Hcy水平与AD和痴呆的风险升高有关。Ma等[27]进行的一项病例对照研究结果也证实，轻度认知障碍和AD患者血清叶酸、维生素B12水平明显低于正常对照组，但血浆Hcy水平高于正常对照组，提示在我国老年人群中，低叶酸、维生素B12水平及高Hcy水平与AD有较强相关性。王琳琳等[28]进行的一项随机对照试验结果发现，脑梗死后认知障碍患者在常规药物治疗的基础上加用叶酸15 mg/d联合甲钴胺1.5 mg/d，连续治疗6周后，与对照组相比，其认知能力显著改善。Jager等[29]和Durga等[30]的研究结果均显示，与对照组相比，使用叶酸0.8 mg/d治疗可减缓轻度认知障碍患者的认知能力衰退。

迄今为止，尽管已有相关研究结果证实Hcy水平升高可导致AD患者认知受损，但对于单纯应用叶酸或联合其他B族维生素能否减缓痴呆患者的认知功能减退，仍存在争议。Scott等[31]在其研究中给予AD患者1日叶酸5 mg，治疗一段时间后与对照组相比，仅在改善记忆力和简易精神状态检查量表(mini mental status examination，MMSE)评分方面显示出积极作用，在改善认知功能方面未表现出明显优势。陈红等[32]给予AD患者叶酸5 mg/d 和维生素B12500μg/d干预治疗8周，与治疗前相比，尽管患者血浆Hcy水平明显降低，但MMSE评分并无明显差异。Chen等[33]进行的一项随机对照研究中，给予正在使用盐酸多奈哌齐治疗的AD患者叶酸1.25 mg/d，治疗6个月后，与对照组相比，加用叶酸的患者认知能力显著提高但Hcy水平并未降低。上述研究结果提示，叶酸治疗可能对轻度AD患者有效，对中度AD患者则无效，也可能其治疗AD的机制并非是由于降低了体内Hcy水平。因此，对于叶酸是否对AD具有预防或治疗作用，期待更多的循证证据。

5 高同型半胱氨酸血症与糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neurophathy，DPN)

DPN是糖尿病患者常见的并发症之一，其发病率可高达60%～90%，还可并发局部溃疡、坏疽甚至截肢等后果，严重影响糖尿病患者的生活质量[34]。DPN的发病机制比较复杂，目前尚未完全阐明，但已有研究结果发现，高Hcy水平与DPN的起病和发展有一定的相关性。

Ambrosch等[35]进行的一项65例小样本病例对照研究结果发现，Hcy与DPN病变的患病率独立相关；李剑波等[36]进行的一项病例对照研究结果发现，血浆Hcy水平与我国2型糖尿病患者DPN发生独立相关，Hcy水平每增加4 μmol/L，就可显著增加DPN病变的风险。上述研究结果提示，Hcy水平可能是诱发DPN的独立危险因素。

马叶萍等[37]的一项病例对照研究结果显示，高Hcy水平的DPN患者服用叶酸5 mg/d、甲基维生素B121.5 mg/d、维生素B630 mg/d，治疗3个月后，与治疗前相比，尽管Hcy水平明显降低，但DPN症状(神经传导速度)改善效果并不理想。闫洪领等[38]进行的回顾性病例对照研究结果也显示，给予高Hcy水平的DPN患者肌内注射甲钴胺注射液500 μg并服用叶酸5 mg/d，治疗28 d后，DPN症状改善并不明显。以上结果说明，尽管高Hcy水平是导致DPN的一个重要危险因素，但叶酸单独或联合应用于治疗DPN是否有效仍然存在争议，需要更多的临床研究。

6 高同型半胱氨酸血症与慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)

近年来，CKD的患病率不断升高，已逐渐成为全球公共健康问题，调查结果显示，我国CKD患者总数高达1.195亿人[39]。高同型半胱氨酸血症可通过损伤血管内皮、刺激血管平滑肌细胞增生等作用诱导肾小球功能异常，进而导致终末期肾衰竭[40]。

张楠等[41]在我国住院人群中进行的一项6 681例样本量的横断面研究结果显示，Hcy与肾功能存在显著的相关性，并且在女性、相对年轻及肾功能较差的人群中，这种相关性更为显著。中国脑卒中一级预防研究(CSPPT)肾脏亚研究中发现，给予高血压患者来酸依那普利叶酸片10.8 mg，可在降低Hcy水平的同时使CKD进展风险和估算肾小球率滤过率(eGFR)分别降低56%和44%[42]。

但也有研究得出了相反的结论。Zoungas等[43]随机给予315例慢性肾衰竭(chronic renal failure，CRF)患者叶酸15 mg/d治疗后，与对照组相比，尽管Hcy水平降低了19%，但两组患者在动脉粥样硬化进展、心血管发病率及死亡率方面没有显著差异。Heinz等[44]随机给予4 110例肾移植患者复合维生素(叶酸5 mg、维生素B121 mg和维生素B650 mg)后，与对照组(维生素B122 μg、维生素B61.4 mg)相比，尽管Hcy水平显著降低，但并没有延缓心血管疾病发病、降低全因死亡率或透析依赖性肾衰竭风险。

虽然高Hcy水平是CKD的独立危险因素之一，但对于叶酸是否能够延缓甚至逆转CKD尚不能确定。这可能有2个方面的原因：一方面，自1998年以来，美国等西方国家就已经开始在其生产的食品中强制添加叶酸，而我国未采取该项措施，导致我国患者体内叶酸基础浓度较美国等西方国家相对偏低或不足，因此在进行叶酸补充治疗中，我国患者往往表现出更大的获益。另一方面，显示叶酸治疗失败的临床试验纳入的患者多为终末期肾病或肾移植患者，其肾功能已经严重受损且不可逆，此时再进行叶酸强化治疗，效果有限。

7 讨论

由上述研究不难看出，体内Hcy升高是上述疾病的危险因素之一，理论上降低血液Hcy水平可延缓或控制上述疾病的发生或发展，而叶酸降低Hcy水平疗效确切，对于高同型半胱氨酸血症是一种有效且经济的治疗方法。但是，在叶酸治疗上述高同型半胱氨酸血症相关疾病的临床研究中发现，叶酸仅对H型高血压、脑卒中及抑郁症有确切的治疗效果，且我国高血压合理用药指南、脑血管病一级预防等权威机构的共识和指南均推荐高血压伴高Hcy水平的患者以及脑卒中一级、二级预防的患者应用马来酸依那普利叶酸片，推荐剂量为10.8或10.4 mg。叶酸在治疗抑郁症方面，虽然临床研究结果显示患者获益，但在我国缺乏大规模的临床研究。《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》[6]中推荐，抑郁症患者在服用抗抑郁药尤其是5-羟色胺再摄取抑制剂的基础上补充叶酸(建议叶酸0.5～2.5 mg/d)，可提高药物的反应性(Ⅱa类推荐，B级证据)。对于AD、DPN和CKD，叶酸的疗效尚存在争议，临床证据并不充足。

同时，叶酸的实际临床应用存在不规范之处。陶依然等[45]组织了一项针对门诊患者口服叶酸片超适应证用药的调查分析，发现在开具叶酸片5 mg患者的诊断中，高血压、脑血管病分别占11.26%和9.47%，这明显超出了我国相关指南的推荐剂量。一项荟萃分析结果也证实，服用叶酸0.8 mg/d已基本达到最好的降低Hcy水平的作用，而服用叶酸0.2和0.4 mg可达到最大效果的60%和90%，>0.8 mg/d的叶酸剂量并不能进一步降低Hcy水平，叶酸与维生素B12联合服用比单独服用能更大幅度降低血浆Hcy水平[46]。在诊断为肾功能不全和DPN的患者中，开具叶酸5 mg的处方分别占1.13%和1.1%，神经内科开具叶酸5 mg的处方中也包括诊断为AD的患者。但《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》[6]中建议，认知障碍及CKD患者在无叶酸缺乏证据时不提倡常规服用叶酸，除非患者合并叶酸缺乏，可考虑使用叶酸单药(0.8 mg/d)或包含叶酸的固定复方制剂。

综上所述，叶酸在临床应用于高同型半胱氨酸血症相关疾病时，应注意其适应证和给药剂量，尽可能做到个体化用药。盲目使用高剂量叶酸甚至超适应证用药，不仅不能使患者获益，还有可能造成不良反应，甚至导致药害事件的发生。另外，从提高药物治疗水平和经济性来看，建议尽快出台相关指南或专家共识，以确保用药的规范性。